文|35斗
“細胞工廠”是一種具象化的說法，簡單來講就是將細胞設計創建成為一個“工廠”，以可再生資源為原料，制造出應用于農業、食品、工業、生物醫療等的化學品。
細胞工廠的基礎就是細胞，根據研究的生物類型不同，可分為植物細胞、動物細胞和微生物細胞。不同細胞根據自身特點在不同領域發揮著重要作用，并具有巨大的開發潛力。
農業細胞工廠是直接從細胞中獲得產物生產農產品，不僅可壓縮供應鏈長度，減少長供應鏈中的損耗和安全風險，還能減少對土地、水資源等有限資源的壓力，是一種高效和可持續的現代農業技術，對解決人類面臨的能源、資源和環境等問題產生的深遠影響。從技術上講，農業細胞工廠將有可能重塑和顛覆現有農業生產體系，創造出全新的農產品供應模式。
隨著多學科的融合發展，生物技術被賦予了工程設計的思路，極大地提升了細胞工廠的構建能力，在農業食品領域，35斗對不同類型細胞工廠進行分析研究，梳理了2021年農業食品行業細胞工廠初創企業產業布局、融資情況以及未來機遇與挑戰。
一、農業食品領域，為什么構建細胞工廠？
細胞工廠的定義對于很多人來講比較新奇，也很難感受到發展細胞工廠的重要性，細胞工廠的內驅力是什么呢？
從糧食需求角度看，傳統農業技術遠遠不能滿足未來30年內全球人口的糧食需求，以及人類對糧食安全和營養品質要求。細胞工廠作為合理而系統的工程策略，可為全球糧食需求提供創新的解決方案，提高糧食生產力和營養質量。
從生態環境角度看，細胞工廠是一種新型的物質生產模式，具有綠色、清潔、可再生的特征，可從根本上改變傳統制造業依賴化石資源和“高污染、高排放”的生產方式，是經濟社會可持續發展的重大方向。
從技術創新角度看，近年來全球生物技術迅猛發展，形成了集研究、開發、生產的體系。十四五時期規劃中重點布局了“加強原創性引領性科技攻關”，農業可持續發展成為現代農業重點攻關。這就要求更多創新科技助力農業發展，細胞工廠作為優勢發展方向，成為農業布局中不可缺少的一員。
目前，細胞工廠被賦予生物技術工程化思路，僅僅是細胞力量挖掘的開始。未來農業食品領域，不管是在提高現有產物的質量方面，還可以生產出全新基礎資源化合物方面都將在緩解全球資源緊張中扮演重要角色。
二、不同特征細胞工廠在農業食品領域布局
為了使大家更具象地了解細胞工廠，首先我們來看一下，細胞工廠目前布局了哪些產業，更深刻地感受細胞的力量。
三類細胞個體的特點，也決定著細胞工廠構建時在農業食品領域的應用場景：
微生物細胞工廠，微生物本身即為一個生物體存在于自然界中，可通過微生物基因改造使其生產高附加值化合物，廣泛應用于農業食品，如生物農藥殺蟲劑、飼料添加劑以及食品原料、食品添加劑、調味劑等。
動物細胞工廠，動物細胞的來源是多細胞生物，通過干細胞培養可直接生產出食品或食品原料，如細胞培養肉即豬、牛、羊等分離出干細胞，在一定條件下培養出不依賴動物養殖的細胞肉，減少飼養動物帶來的能量損耗及環境污染等。
植物細胞工廠，植物細胞的生物體也是多細胞生物，是動物直接的能量來源，通過植物細胞培養也具有直接生長成為植株或者高附加值植物原料的潛能，如胡蘿卜組織細胞可通過脫分化、再分化最后生長為一棵植株；另外細胞培養物可直接獲取高濃度植物原料，如使用人參細胞培養獲得培養物濃縮提取人參皂苷等，節約了成長為植株的資源。
表1. 三類細胞特征比較
數據來源：公開網站，35斗整理
01 微生物細胞工廠
微生物廣譜、高效、無污染、安全、繁殖快等特點成為人類改造微生物的出發點。微生物的大家庭種類繁多，主要分為真菌、細菌、病毒及顯微藻類等。
經人工設計的微生物細胞工廠，與其他工廠運作一樣，需要“吃”進有機物料，激活自身遺傳信息，啟動代謝流，沿著設計的“生產流程”，輸出目標有機產物。
與傳統種植業和畜牧業相比，微生物可以大規模集約生產低成本、高質量、非常一致的單一分子，省去了動植物培育環節。
1.1怎樣才能讓微生物按照設定來生產目標有機物呢？
微生物細胞工廠運作的基礎是對微生物進行人工改造，以讓其具備所需的功能和價值?！案脑臁奔夹g主要依賴融合多種技術的合成生物學，包括 DNA/RNA 設計和合成、基因測序和基因編輯等基礎技術，以及一系列不斷擴展的技術，如計算、生物信息學、多組學、人工智能、自動化、3D 生物打印和精密發酵等，進而催生了大量的產品導向型企業。
微生物細胞工廠的“改造”分為兩大部分：“信息設計”和“添加生物元件、裝置和系統”。
在信息設計方面，微生物細胞工廠構建主要將工程原理應用于生物學，為某一特定目的產物設計新的生物系統，通常應用多種技術手段促使多種設計并行。
在元件插入和系統構建方面，該過程屬于系統生物學范疇，主要研究生物系統不同部分之間的相互作用的關系，以及基因、蛋白質網絡如何影響代謝途徑或細胞信號傳遞等。
1.2 微生物細胞工廠企業融資情況
在農業食品領域2021年微生物細胞工廠的融資企業，主要集中于美國，約占所有企業的70%；按照產品類型來分，主要集中于食品原料，其中人造蛋白和人造脂肪企業占一半以上，這些產品主要用于食品的制作；在生態農業中也布局了4家企業，其中3家企業為生物農藥領域，通過微生物合成生物農藥主要成分；同時在微生物定制研究中多數企業布局農業食品領域工程菌研究，為微生物高效生產提供優良基底細胞。
表2. 微生物細胞工廠丨2021年企業融資情況
數據來源：公開網站，35斗整理
1.3 美國Perfect Day——酵母細胞成就人造奶行業領跑者
酵母細胞在微生物細胞工廠中成為廣泛應用類型，可高效、優質生產重組乳蛋白，成為人造奶的主力軍。
乳蛋白是天然動物奶的主要成分，具有高營養、易吸收、增強免疫力、抗氧化等多種生物活性。通過細胞工廠等技術手段，可高效表達天然奶中的各種乳蛋白組分，是當前人造奶生物合成的研發熱點。
酵母細胞工廠生產人造奶技術流程，數據來源：《合成生物學》期刊
Perfect Day公司由瑞安·潘迪亞（Ryan Pandya）和佩魯馬爾·甘地（Perumal Gandhi）創立于2014年，作為人造奶研發行業的技術領跑者，該公司通過酵母細胞表達重組乳蛋白，之后將分離純化得到的重組乳蛋白與其他成分混合制成人造奶。
Perfect Day表示這個過程屬于非轉基因生物，同時可以帶來額外的好處：就是這樣生產出來的牛奶也不含乳糖，可以給乳糖不耐受的消費者食用。
該公司已于2019年推出由發酵乳制品制成的Bravo Robot系列冰淇淋。冰淇淋具有光滑的質地和甜美的味道，與傳統的乳制品冰淇淋的口感極為相似。
表3.Perfect Day融資情況
數據來源：crunchbase
02 動物細胞工廠
動物細胞工廠的這個概念很多人還不了解，但提到細胞肉很多人肯定不陌生。細胞肉作為人造肉的一種，目前全球已誕生幾十家細胞肉初創企業，這也是對動物細胞工廠最好的詮釋。
2.1為什么細胞會長成肉呢？
首先帶大家簡單了解一下干細胞，干細胞是一類具有無限的或者永生的自我更新能力的細胞、能夠產生至少一種類型的、高度分化的子代細胞。根據分化潛能又分為全能干細胞（有形成完整個體的分化潛能）、多能干細胞（產生多種類型細胞的能力）和專能干細胞（產生一種類型的細胞）。
表4. 不同動物細胞特征比較
數據來源：公開網站，35斗整理
細胞肉是離體肌肉干細胞和脂肪干細胞在適宜的培養環境中，如溫度、氧氣、營養物質和生長因子等，通過生長增殖生長，最終成為模擬肉類產品。
因此，在細胞培養過程中的種子細胞選擇、細胞增殖與分化、培養基種類、反應器和支架系統等關鍵點也成為限制其規模化培養的重要環節。
2.2 動物細胞工廠企業融資情況
2021年在動物細胞工廠融資的企業主要圍繞在細胞肉領域，其中歐美企業為主，約為75%，主要布局豬、雞、牛等大眾肉類產品，中國企業也開始發力以周子未來和CellX為代表的細胞肉企業開始步入動物細胞工廠的行列。
同時可以看出，除布局畜牧業外，已有3家企業在漁業，如魚、蝦產業著力發展細胞肉培養，并獲得數百萬美元的種子輪融資。
表5. 動物細胞工廠丨2021年企業融資情況
數據來源：公開網站，35斗整理
2.3 Future Meat Technologies——講述如何將一個“細胞”放到盤子上
Future Meat Technologies由Yaakov Nahmias 在2018年創立，該公司創造了一系列動物細胞，它們可以在沒有任何基因改造的情況下永遠生長，不再需要屠宰雞、牛、羊或豬以獲得美味的食物。
Future Meat Technologies公司使用自己的專利方法將動物細胞在生物反應器中被精心培育，并被喂以與活體動物相同的營養物質，使細胞能夠生長和繁殖，變成可食用的肉塊。
該公司生產的細胞肉與典型的肉類生產相比，其工藝產生的溫室氣體排放也減少了80%，使用的土地和淡水分別減少了99%和96%。
價格依然是細胞肉現在面臨的最大的挑戰，如何生產出讓消費者承擔得起的細胞肉將成為企業開發和發展的基礎。最近，Future Meat Technologies 已將基于細胞的雞胸肉的價格降至約7.50美元，希望2022年能夠將細胞肉放到消費者盤子里。
表6. Future Meat Technologies融資情況
數據來源：crunchbase
03 植物細胞工廠
從研究上來看，與細菌、酵母和哺乳動物系統相比，目前植物合成生物學研究相對滯后，也使得植物細胞工廠在人們日常生活在直接接觸比較少，植物細胞工廠如何生產高附加值化合物呢？
目前來看，與傳統種植業相比，無論是在技術還是成本都使得植物細胞直接生長為農產品成為壁壘，但是在特定植物源化合物的生產中，不需要培養成為一棵植株就可獲得高附加值的化合物，從而用于工業生產中，還是普遍存在的。
同時，無菌環境下的精準培植還能杜絕農藥、殺蟲劑、抗生素等有害物質，全程使用純化水，能夠隔離重金屬帶來的污染，實現有機培養。
數據來源：公開網站，35斗整理
下面簡單介紹幾個植物細胞工廠生產的例子：
3.1 金木集團——精準藥用植物細胞工廠培植鐵皮石斛胚芽
金木集團成立于1993年，該集團植物細胞工廠的核心是精準細胞培植技術，通過細胞工程和基因工程技術，經標準化無菌、精準液體懸浮培植，獲得不受環境影響、無污染、高安全系數、高藥效成分的新型植物原料。
集團在精準藥用植物細胞工廠重點布局鐵皮石斛胚芽、人參不定根、大麻CBD、紅豆紫杉醇、脫堿白背三七等特效品種的精準培植技術體系，并獲得十余項國家授權專利證書。
石斛胚芽是由石斛種子細胞經過精準無菌懸浮培植后得到的原胚狀芽體。胚芽中富含大量的營養元素低聚糖，含量達28%，相當于濃縮了一棵成長三年的鐵皮石斛，在大大縮短產品生產周期的同時也提升了天然品質。
3.2 普瑞康——利用植物細胞工廠生產新食品原料
大連普瑞康生物技術有限公司（以下簡稱普瑞康）成立于2001年，重點開展植物細胞大規模培養的生產工藝、技術及設備裝置、軟件控制開發；細胞培養物功能活性成分的篩選、評價與應用開發。
該公司甄選野生天山雪蓮種源，運用細胞培養技術，經篩選獲得穩定高含量雪蓮細胞，在嚴格控制的培養條件下，使雪蓮細胞獲得最佳的生長環境和充足的營養，從而獲得的優質細胞產品。
圖源：普瑞康官網
與野生天山雪蓮相比，雪蓮培養物中紫丁香甙，綠原酸、1,5-二咖啡酰奎尼酸含量分別是野生天山雪蓮的6.15、3.83、16.3倍；雪蓮培養物綠原酸及其衍生物量更加豐富，占干重3.70%以上；
雪蓮培養物總多酚和總黃酮含量為7.01%和14.5%，是野生天山雪蓮全草的6-7倍，生物利用率是野生天山雪蓮的30倍。
數據來源：普瑞康官網
三、細胞工廠未來的機遇與挑戰
隨著合成生物學及多學科不斷融合發展，對于細胞工廠的開發在未來10到20年里將成為被科學家、企業家、投資人等不斷關注的熱點領域，也期望越來越多的產品通過細胞直接培養獲得，來維持可持續發展需求。
在培養肉行業，根據Markets Research的數據顯示，到2040年，預計60%的肉類將來自生物反應器內生長的細胞，并在全球的商店和餐館銷售。通過肉類和海鮮產品提供“量身定制的營養”將支撐培養肉類市場的興起。
近年來，流入培養肉類行業的資金也大幅增長，在2021年約10億美元。此外，2020年的投資超過3.6億美元，是2019年投資金額的6倍。
在合成生物學領域，全球農業和食品市場預計從2020年的32億美元將增長到2025年的141.2億美元，2020年至2025年的復合年增長率為34.56%。
我國細胞工廠發展趨勢勁頭十足，微生物細胞工廠布局企業眾多，在農業食品中，目前主要力量集中于食品原料、肥料、農藥領域，但在產物選擇方面還處于迷茫期，并且在放大生產中依然面臨工藝問題，成為阻礙微生物細胞工廠發展的痛點。
近年來，我國也開始布局動物細胞工廠產業，2017年與以色列簽署一項貿易協議，以3億美元引進以色列細胞肉等農業技術及環保能源。同時以周子未來和CellX為代表的細胞肉初創企業2021年融資數千萬美元，開啟了細胞培養肉研發新時代。
然而，目前動物細胞培養價格昂貴，同時面臨細胞分離、生物反應器研發以及產品安全評價與管理規范等問題。周子未來首席科學家周光宏表示，細胞培養肉產業化雖有諸多技術需要突破，但是未來可期。
植物細胞工廠可生產復雜的植物源化合物，有些產物很難被合成生物學替代合成，因此在農業食品領域成為不可替代的產業，為不斷開發生產新型食品原料提供了新的途徑。
現有產品的開發已經證明了細胞工廠的巨大潛力，也可以看出，學科匯聚、技術整合，在未來農業食品市場中細胞工廠將掀起新一輪產業革命
參考資料：
1.Karla Ramirez-Estrada et al. Elicitation, an Effective Strategy for the Biotechnological Production of Bioactive High-Added Value Compounds in Plant Cell Factories[J]. Molecules, 2016, 21(2) : 182-182.
2. 周正富等，乳蛋白重組表達與人造奶生物合成：全球專利分析與技術發展趨勢
3.鄭歐陽等，細胞培養肉的挑戰與發展前景
4.CB Insights 中國，合成生物學全球初創公司圖譜，萬億美金市場現狀梳理