界面新聞記者 | 陳楊

界面新聞編輯 | 謝欣

近日，藥明合聯（WuXi XDC）宣布其位于無錫的新商業化廠房啟動GMP（良好生產規范）生產，將實現產能翻番。據悉，該新GMP生產設施包括雙功能生產線XBCM2、生物偶聯制劑生產線XDP2，以及產品檢測和商業包裝線。

其中，雙功能XBCM2生產線提供從抗體中間體到生物偶聯藥原液的端到端生產，包括每批200升至2000升上游細胞培養和下游蛋白純化的抗體中間體生產服務，并擁有兩條獨立的生物偶聯原液產線，生產規模最高可達2000升。

生物偶聯制劑生產線XDP2則擁有完整的高活無菌產品生產和藥品全自動商業包裝能力，能生產從2R到50R規格的西林瓶液體和凍干制劑，年產能達500萬瓶。

藥明合聯是一家提供ADC（抗體偶聯藥物）等生物偶聯藥物端到端服務的CRDMO（合同研究、開發和生產服務）公司。其成立于2021年5月，兩大股東分別是生物藥CDMO龍頭藥明生物，以及藥明康德全資子公司小分子CDMO合全藥業。今年7月，藥明生物宣布，公司擬分拆藥明合聯在香港聯交所主板上市。

從藥明合聯的兩大股東背景可窺見ADC藥物的復雜構成。該類產品分為抗體、連接子、有效荷載（毒素）三個部分。其中抗體由細胞發酵得到，后兩者由化學合成得到。這意味著三者來源于不同的生產技術和場地。

另外，其研發關鍵還在于將連接子與抗體進行偶聯。當下，ADC藥物發展到第三代，其技術突破即是偶聯技術由隨機偶聯發展成定點偶聯，提高了藥物的抗體偶聯比（DAR）均一性，從而降低了非治療性毒副作用，拓寬了藥物治療窗口。

基于這一特點，本次藥明合聯無錫基地擴產是公司擴產計劃的“第二步”。成立之初，藥明合聯在無錫、上海及常州經營三個基地，分別用于偶聯原液和制劑生產，生物偶聯藥物發現及工藝開發（非GMP的中試生產），以及開發生產連接子和有效載荷。三者位于方圓200公里或約兩小時車程范圍內，有利于物流協調及管理，從而提高效率、降低成本。

本次無錫基地則增加了抗體中間體生產，令ADC供應鏈進一步集中。藥明合聯CEO李錦才透露，今年年底，無錫基地還會啟動運營有效載荷/連接子的開發和生產設施。第三步，公司將在新加坡建設臨床和商業化生產基地，并于2026年前開始GMP合規運營。

擴產的背后是ADC領域的火熱研發和藥企對CDMO服務的巨大需求。一方面，據弗若斯特沙利文的數據，全球ADC藥物市場規模預計將從2022年的79億美元增至2030年的647億美元，復合年增長率為30.0%。

目前，全球共有15款ADC藥物已經獲批。而截至2023年3月末，全球共有222款ADC候選藥物進入臨床階段。其中，處于I、II及III期臨床試驗的分別為130款、75款及17款。

另一方面，基于ADC研發生產工藝的復雜性，生物偶聯藥物開發的外包率約為70%，遠高于其他生物制劑34%的外包率。同時，ADC產品還存在分段生產的情況，即將細胞培養、有效荷載、偶聯原液、制劑等環節外包給不同的服務商來做，這不僅會影響效率，還可能影響產品質量。

因而一體化生產成為該領域CDMO的發展趨勢。除了藥明合聯集中自己的供應鏈，業內也有同樣的合作趨勢。早在2021年7月，進入ADC CDMO領域的東曜藥業與博瑞醫藥達成戰略合作，前者提供單抗生產與ADC藥物CMC（化學成分、生產與控制）工藝開發、偶聯、制劑灌裝等服務；后者則提供連接子、有效載荷等中間體。兩家公司均位于蘇州工業園區，相距不到10公里。今年9月，東曜藥業又與皓元醫藥合作，進一步補充連接子、有效載荷方面的開發能力。

不過，相比于“通吃”的賣水人，身在其中的藥企更關心的是，自己是不是“挖到金子”的那一個。這其中的明星產品是阿斯利康自第一三共引進的德曲妥珠單抗（商品名：優赫得，Enhertu）。其是一款HER2陽性乳腺癌ADC藥物，分別于2019年和今年2月在美國和中國獲批，并在與Kadcyla（通用名：恩美曲妥珠單抗）的頭對頭試驗中獲勝。后者是羅氏在HER2 ADC領域的First-in-Class（同類最先）產品。據Nature預測，2026年，Enhertu銷售額將趕超Kadcyla成為ADC銷售第一名。

由此，HER2陽性乳腺癌ADC藥物市場競爭格局發生顯著變化，也已經有玩家出局。今年3月，東曜藥業宣布終止開發同靶點的ADC藥物TAA013。而對更多玩家來說，ADC領域是否可能像過去的PD-1一樣再次陷入同質化競爭？

在這點上，業內普遍認為，雖然熱捧之下會出現泡沫，但ADC領域更可能出現“百花齊放”的情況，難蹈PD-1市場的“覆轍”。原因在于，一方面，不同于PD-1僅是一個藥物靶點，各家產品的差異化不大，僅能在適應證上做文章，ADC作為一個技術平臺和modality（分子），可以針對不同靶點和適應證開發藥物。且當下，ADC藥物主要集中在腫瘤領域，但已有公司開始開發針對自免、糖尿病等領域的ADC平臺。換而言之，ADC產品的“生存空間”更廣闊。

另一方面，PD-1本身的技術壁壘不高，只要有抗原大部分CRO公司都能做出抗體。ADC則不同。丁香園insight數據庫研報提到，ADC產品的有效荷載、偶聯方式的種類有限，且不少組合物已被申請專利，并具拓展性。因而篩選新的有效荷載和配套的連接子、偶聯方式成為ADC研發的關鍵技術。

另外，ADC在CMC上也存在挑戰。此前，Immunomedics的ADC產品Trodelvy被美國食藥監局（FDA）做出拒絕上市的決定，原因即在于CMC。為解決問題，該藥推遲了15個月才獲得BLA（生物制品許可申請）批準。

即使具體到珠玉在前的Enhertu，也有業內人士分析，其安全性有進一步優化的空間。同時，Enhertu的耐藥性也意味著后線藥物的市場空間。