文|氨基觀察 黃愷
自去年開始，在美聯儲捉摸不透的加息預期下，全球生物科技行業被按在地上反復摩擦。
美國加息持續推進，讓尋找機會的資金不斷涌向無風險、高利率的港灣。沒錯，正是美聯儲的“抽水”，讓生物科技企業的外部生存環境持續惡化。
糟糕的外部環境，即便是優質的biotech也要經歷那么一段星辰墜入大海的黑暗期，有苦難言。
Biotech找回市場信心的核心手段，是通過有力的臨床數據去回應質疑。但是，臨床是漫長的事情，biotech之所以被稱之為biotech，便是因為核心管線還處于臨床早期階段，拿不出有力數據，就只能默默遭受市場質疑而難以回擊。
而在國內資本市場，政策端的加碼又雪上加霜，讓生物科技行業快速進入供給側改革階段，估值邏輯發生質的變化。
不過，中國創新藥正處于大發展初期，可能會在天堂與地獄之間彈跳，但絕不會后退。對于深受美元加息所害的生物科技行業來說，眼下似乎就是黎明前的黑暗靜悄悄。
11月2日凌晨，美聯儲宣布利率維持在5.25%-5.50%不變。頭鐵的美聯儲，似乎也需要面對棘手的現實。
從艾爾建們等企業的財報來看，美國高端消費大部分都處于下滑狀況，形勢并沒有想象中那么樂觀。而最新的失業等數據，更是論證了這一觀點。
雖然高利率環境可能繼續維持，但情況至少不可能更糟糕了。對于風險資產來說，這無疑是估值的拐點時刻。這也使得，港、美股生物科技板塊開啟了狂歡模式。
接下來，國內生物科技行業必然會迎來拐點。一邊是生存環境的持續好轉，另一邊是自身實力的逐步增強。經過過去幾年的蟄伏，部分醫藥企業羽翼漸豐，管線開始具備打消市場顧慮的可能。
弱者自困，強者自渡。接下來，中國創新藥行業又將上演怎樣的故事呢？
01 蟄伏接近尾聲
過去二十年，美股生物科技行業的沉沉浮浮，向世界闡述了一個樸素真理：純粹的商業世界里，情緒會起伏波動，但技術終會前進。每一次市場的沉寂，都是在等待、蓄力的過程。
國內生物科技行業也不例外。部分藥企的成長軌跡，可以給我們很好的參考。和譽醫藥的CSF-1R小分子抑制劑ABSK021，便是一個絕佳樣本：過去兩年，ABSK021在國際醫學大會上持續露出，有足夠的數據給我們觀察。
本質上，ABSK021持續更新的針對TGCT（腱鞘巨細胞瘤）適應癥臨床數據，向我們展示了一個BIC藥物蟄伏接近尾聲的故事。
在2022年世界結締組織腫瘤學會年會，ABSK021 Ib臨床試驗初步顯示，50mgQD組患者的ORR為68%。
ORR是證明患者腫瘤縮小、對治療有積極響應的關鍵指標。因此，68%的緩解率，這一結果意味著ABSK021能使更多患者感受藥物治療的直接效果。
該數字已經足夠出色。作為對比，全球唯一一款上市的CSF-1R小分子抑制劑——第一三共的培西達替尼，ORR僅有39%。
但68%的ORR并非ABSK021終點。在2023年ASCO會議上，和譽醫藥公布的更新數據顯示，該組患者的ORR上升至77.4%；而在日前的2023年世界結締組織腫瘤學會年會上，該數字又進一步上升至87.5%，療效是培西達替尼的2倍。
實際上，ABSK021的ORR數據已經超越所有在研CSF-1R抑制劑。此前，ORR數據最高的是單抗emactuzumab，為85%。
另外，ABSK021臨床數據還呈現出隨治療時間增加而持續改善的特點。在16例治療開始后6個月內獲得PR且有效隨訪數據的患者中，15例（93.8%）在6個月后仍然持續緩解。最新的數據顯示，有3例患者達到了完全緩解的狀態，而在去年同期這一數字為1例。具有長期療效的潛力，也進一步凸顯了ABSK021的臨床價值。
有效性持續提升的同時，ABSK021的安全性數據一如既往的突出。最主要的TEAEs為1級或2級，且都相對可控，并未出現頭發顏色改變及培西達替尼存在的嚴重肝損傷等副作用。極為出色的安全性，也是新一代CSF-1R抑制劑所不具備的特點。例如，emactuzumab雖然ORR數據接近ABSK021，但停藥率較高限制了臨床潛力。
隨著ABSK021臨床數據的不斷更新，其成為治療TGCT領域中的同類最佳藥物的可能性與日俱增。這給了患者和監管很大的信心和期待。截至目前，ABSK021已獲得中美歐三地的突破性療法或優先藥物資格三重認定。
這也使得，ABSK021的上市進程能夠加速。根據和譽醫藥在2023年世界結締組織腫瘤學會年會上公布的方案，其在與FDA的溝通之后，得到了一個更為快捷的三期臨床設計。
首先，是ABSK021對照組是安慰劑，而非已上市的療法，這在很大程度上降低了臨床的難度。
其次，出色的療效和安全性數據，使得ABSK021的國際三期臨床只需入組約90名患者，這是迄今為止該適應癥注冊臨床最小的樣本量，作為對比培西達替尼為120人。樣本量優勢，使得臨床的周期能夠大幅縮減。
另外，ABSK021單一的給藥方式、客觀緩解率是主要終點等設計，均能進一步提升成功率和效率。
很顯然，經過過去幾年的蟄伏，ABSK021正處于加速蛻變的過程，這也將給和譽醫藥帶來積極信心和預期。
02 激情時刻臨近
創新藥領域屢屢上演速度與激情的故事：當一項足夠顛覆的新藥物開始商業化，面世之后的震撼會持續很久。因為，銷售額數字會一次又一次刷新市場的認知。
未來，這也是國內藥企會上演的故事。就拿上文提及的ABSK021來說，如果臨床順利推進，大概率也是這樣一位選手。
雖然從發病率來看，TGCT屬于一種罕見疾病，全球年新增患者數量相對有限，國內新增患者數量接近7萬，美國則是超過1萬人。但實際上，TGCT作為非致命性的腫瘤，存在患者累積效應，即存量患者規模較大。以國內為例，按照過去5年推算，中國市場存量患者約為30-40萬人。
而根據流行病學數據，TGCT發病率呈增長趨勢。這也意味著，全球需求治療的TGCT患者需求實際上并不低。
創新藥商業化，本質上也是流量變現。患者群體規模決定天花板，而付費意愿則決定了一款藥物的實際價值。在付費意愿方面，一款行之有效的藥物有著無可匹敵的邏輯。
雖然TGCT為良性腫瘤，但因為早期癥狀隱匿，患者就醫較晚，往往就醫時腫瘤巨大侵襲范圍廣泛，需要進行手術治療。
不過，由于TGCT會廣泛侵犯正常組織，手術切除過程中血管神經損傷風險很高，并且難以進行徹底切除，因此復發率和致殘率非常高。
你可以理解為，外科手術已經遇到了瓶頸，迫切需要創新療法。也正因此，TGCT治療藥物市場的需求，是極為迫切的。
根據deciphera制藥預測，僅美國市場規模便達到8.5億美金。中國等國家地區的患者數量是美國地區的數倍，即便考慮支付能力等因素，全球該市場規模大概能夠超過15億美金。
市場規模可觀的同時，BIC潛力又為ABSK021提供了快速放量的契機。正如上文所說，目前該領域美國僅有培西達替尼一款藥物上市，國內還沒有一款專門的藥物獲批上市。
ABSK021的療效超過培西達替尼2倍，且不存在嚴重的肝毒性等問題。因此，如果ABSK021臨床推進順利，僅在TGCT領域，就能釋放足夠強的爆發力。
當然，不僅僅是和譽醫藥，包括信達生物在內的諸多國內創新藥企，當前均手握潛力爆款。對于這些藥企來說，有一定能力上演中國藥企的速度與激情。
03 新周期主線的醞釀
生物科技行業的拐點正悄悄來臨。
正如上文所說，隨著美聯儲偃旗息鼓的可能，全球生物科技行業將會重新受到資本的青睞。而回到國內市場來說，政策底也早已經確認。
一方面，頂層十分支持醫藥發展。最新的文件，是8月底下發的《醫藥工業高質量發展行動計劃（2023-2025 年）》，從頂層設計角度全鏈條鼓勵和引導龍頭醫藥企業發展壯大。
另一方面，藥監局和醫保局也在通過出臺相應措施，響應醫藥行業高質量發展戰略。兩者的核心思路，是鼓勵真正的創新，比如讓真正的創新藥有更好的競爭格局、給予支付層面的支持等。通過7月底的醫保談判新政，我們也能看到，醫保談判價格友好的大趨勢已經明確，具體細則也在逐漸修正得更科學、合理。
資金層面，經歷長時間的調整后，公募基金醫藥股的占比屬于歷史非常低的位置，從這個角度來說，資金底或許已經出現。
與此同時，企業的基本面的改善也沒有遲到。正如上文提及的和譽醫藥那樣，其ABSK021在TGCT領域的邏輯不斷向前推進。
實際上，ABSK021的潛力不局限于TGCT。因為機制的特殊性，CSF-1R抑制劑能夠在多種巨噬細胞相關疾病中發揮作用，包括諸多實體瘤。樂觀情況下，CSF-1R抑制劑或許超過百億美金。
和譽醫藥接下來的策略，便是全速將ABSK021推向多個具有數十億美元市場潛力的CSF-1R相關疾病領域。目前，ABSK021針對胰腺癌、cGVHD適應癥的探索均已推進到2期臨床階段。
而和譽醫藥的看點也不只是ABSK021。基于管理管隊在小分子領域深厚的技術積累，公司圍繞FGFR、CD73、KRAS等潛力靶點進行布局，形成了富有層次的管線版圖，在3期臨床、2期臨床以及更為早期的臨床階段均有諸多管線落地。
并且，其中大部分管線均是BIC或者FIC。例如，FGFR4抑制劑ABSK011的BID隊列，在經治的FGF19過表達肝癌患者中的客觀緩解率達到40.7%。
截至目前，肝癌后續治療中，效果最佳的上市療法為百時美施貴寶的O藥、伊匹木單抗組合，ORR不過32%，侖伐替尼ORR也就在19%左右。這意味著，若該數據最終能夠保持到最后，ABSK011將會成為肝癌領域十足的顛覆者。
當然，客觀來看，這些管線的推進是一個長周期的過程，過程仍然存在不確定性。但在順利的情況下，管線層次感鮮明的和譽醫藥，未來或能上演“長坡厚雪”的故事，在相當長的周期中不斷有管線輪動上市，不斷增厚價值。
資本市場總是這樣，永遠看的是預期。當“內憂外患”漸漸消除，新周期的主線也將日益清晰。
生物醫藥依然是永遠的朝陽行業。從和譽醫藥的例子我們能夠看到，對于國內部分實力選手來說，接下來他們所處的發展環境將會更加樂觀，加上自身能力被不斷證明，能夠創造的故事或許也會十分精彩。