文|動脈網
在今年GLP-1產品頻頻刷新數據的情況下，國內市場對藥王和重磅炸彈有了新的期待：隨著藥物研究的發展，以及生活水平和疾病認知水平提升，腫瘤領域之外有了更多藍海。
不少目光轉向了自免領域。全球范圍內，自身免疫疾病是第二大疾病市場，但是自免創新藥始終未能在中國打開局面。2022年全球自身免疫疾病藥物市場規模約1317億美元，而中國自身免疫疾病藥物市場規模約36億美元，不及司庫奇尤單抗一個產品全球一年的銷售額。
藥王修美樂2010年就已進入中國，但直到修美樂臨近專利期黃昏，這款產品在國內銷量才剛剛來到10億人民幣的關口。修美樂在中國的歷程，是國內自免領域發展歷程的一個縮影：很長一段時間內自免藥物臨床滲透率都很低，能承擔高昂用藥費用的患者稀少，進入醫保后，修美樂又被本土企業以價格更優的國產替代藥擠壓了空間。自免創新藥從無到有，從進口到國產，從昂貴到價格適中，這一歷程正在快速發生。
自免創新藥的臨床療效是不可否認的，且發病患者多為青壯年、女性患者占比高，用藥周期長，未被滿足的需求巨大。根據弗若斯特沙利文報告，到2030年中國自免藥物市場規模約為230億美元。但結合自免創新藥供給、市場教育和藥物可及性來看，國內自免領域成長為第二大疾病市場仍需要耐心等待，更不能將全球自免藥物的銷售情況照搬到中國。
來源：弗若斯特沙利文報告
千億市場是否真實？
自免領域出藥王，從全球市場來看，2022年全球藥品銷售額TOP100中共有22個自免類藥物，合計實現974億美元銷售額，平均每個藥物實現44億美元銷售額。
但從地區銷售構成來看，美國市場才是締造藥王的關鍵。以2022年銷售額計，全球銷量最高的7款自免藥物中，美國市場營收占比均超過50%，其中修美樂（阿達木單抗）、度普利尤單抗和瑞莎珠單抗的美國市場營收貢獻更是超過75%。
2022年全球TOP 7自免藥物銷售情況，單位：億美元
美國的銷售數據是建立在美國的自免患者數量上的。根據美國國家環境健康科學研究所2022年更新的數據，自身免疫性疾病影響了美國超過2400萬人。而根據美國自身免疫相關疾病協會（AARDA）估計，全美的自免患者數量高達5000萬。也就是說，有10%-20%的美國人患有自免疾病。
美國的自免診斷市場也是全球之首，據Kalaroma Information在2016年的報告，北美市場占據全球自免診斷市場的42%，歐洲市場約為全球市場的37%，而中國市場僅占全球市場的3%。
國內自免診斷市場至今仍在起步期，根據過敏和自免體外診斷公司浩歐博的招股書，國內自免診斷市場規模在2018年時僅為11億元。行業人士稱，按體檢人群5%的自身抗體陽性率進行保守估算，中國自身免疫疾病診斷市場總量應在70億元左右。
再向下探究原因，是國內普遍還不關注自免疾病，尤其是基層醫療機構。由于自免患者癥狀往往不危重，可能導致醫療工作者不重視，患者也有充分的時間去上級醫院就診，多數二級及以下醫院尚不具備診斷自身免疫性疾病的能力。同時低診斷水平導致了自身免疫性疾病的低確診率，自免患者往往被分流至腎內科、肝病科、血液內科、內分泌科等進行診療，致使中國還存在龐大的潛在患者群體。
據不完全統計顯示，中國自免疾病患者數量約5000萬人，但如果把“自免疾病”替換為“風濕病”，國內市場空間的廣闊就更加顯而易見。類風濕關節炎、痛風性關節炎、過敏性哮喘等常見疾病均被包含至風濕免疫科。
2019年，衛健委發文要求和鼓勵醫院建設風濕免疫科，全國的三級醫院必須建風濕科室且配備10張床位，同時醫院應具有獨立的檢驗科支持風濕免疫疾病的常規檢查。
風濕科雖然是國內自免的重點科室，但據北京協和醫院風濕免疫科專家胡朝軍，2021年全國2427家三級醫院大概只有770多家有獨立的風濕科，意味著還有1657家三級醫院必須設立獨立的風濕免疫科。
參考國內腫瘤醫院的發展歷程，在2000年-2009年的快速發展階段，腫瘤醫院數量迅速發展并很快突破了100家，腫瘤醫療服務市場規模隨之提升。
不論是橫向對比成熟市場，還是縱向回望腫瘤領域，自免領域發展都有廣闊前景，藥物市場也的確有千億潛力，但我國整體基礎薄弱，放量仍會較為緩慢。
藥物供給，本土企業可否跟上？
某種意義上，自免藥物與耗材器械的發展趨勢可以說非常相似。從需求缺口滿足看，在提高滲透率方面壓力非常明確：根據《中國銀屑病疾病負擔和患者生存質量調研項目研究報告》和《中國特應性皮炎患者生存狀況調研報告》，國內近62%以上的患者對銀屑病治療結果不滿意，超過75%的醫生對特應性皮炎現有治療方案不滿意；從供給側，自免藥物仍是優質的創新切入領域：國內非甾體抗炎藥（NSAIDs）、傳統改善病情抗風濕藥（DMARDs）、糖皮質激素等傳統療法仍是主流，已上市自免生物藥基本來自MNC。
自免疾病機制復雜，新靶點藥物的藥效和毒副作用評估難度大、研發存在壁壘，治療方法與商業化模式和腫瘤有巨大差異。根據研發客統計，國內眾多入局自免產品研發的企業中，深耕者仍是少數。A股和H股上市近80家新藥研發“活躍分子”，有43家企業入局自免賽道，但28家（65%）自免管線產品在2個以下，僅5家（12%）公司在研產品超過3個。
不過，本土部分藥企在特應性皮炎、銀屑病、類風濕關節炎和系統性紅斑狼瘡等疾病領域，已取得了初步的研發成效。就銀屑病領域而言，有多款藥物走到上市申請獲3期臨床階段，研發進度靠前的藥企包括恒瑞醫藥、康方生物、荃信生物、三生國健等。
國內部分銀屑病管線
國內自免領域起步較晚，因此還處在一個可以摘低垂果實的時候。不少自免的靶點和PD-1一樣是廣譜的。PD-1雖然早已是內卷代名詞，但是當時在PD-1競爭中能名列前三、前四的廠家，都已憑借著它蛻變成Biopharma。IL-17、IL-5、IL-4等都是已經驗證過的大品種，如果臨床進度在國內排在前列，完全有機會做me-better產品出來，用差異化設計不斷擴增市場空間，搶占仍被MNC主導的國內市場。
這也意味著本土企業與巨頭之間的商業化博弈將逐漸激烈。例如最早被爭奪市場的修美樂即阿達木單抗，目前國內已有7款生物類似藥阿達木單抗上市，進了醫保的修美樂首年費用和每年維持費用仍在3萬元以上，而國產阿達木單抗如格樂立、漢達遠、蘇立信等，通過援助計劃等方式首年費用和每年維持費用僅需1.5萬元左右。
今年8月，首款國產烏司奴單抗也申報上市，這款生物類似藥QX001S由荃信生物和中美華東聯合開發，用于治療成年中重度斑塊狀銀屑病。
值得一提的是，國內自免領域由于發展時間不長，靶向小分子免疫抑制劑近年開始出現并展現了和生物制劑顯示出“分庭抗禮”的能力。小分子免疫抑制劑特別是JAK抑制劑的主要特點是藥效好、起效快。以烏帕替尼為代表的第二代JAK抑制劑2019年在美國上市，2022年在中國上市，2023年僅上半年全球銷售額已超過16億美元，2023年第三季度銷售11億美元，增長約為60%。
烏帕替尼全球銷售額數據，單位：億美元
“烏帕替尼的銷售額迅速增長，體現了市場的接受程度非常之高。在歐洲一個類風濕關節炎中對JAK抑制劑和生物制劑治療的滿意度調查中發現，患者和醫生對JAK抑制劑治療的滿意度都已經遠遠超過了生物制劑。另外，一個在澳洲患者的真實世界數據研究發現：類風濕關節炎首發患者中使用JAK抑制劑的比例和一線用藥選用JAK抑制劑的比例呈現升高趨勢。”凌科藥業創始人萬昭奎博士稱。凌科藥業是以第二代高選擇性JAK抑制劑和第三代組織特異性JAK抑制劑的開發為核心的自免創新藥研發公司，公司多個產品進入臨床，并于今年成功完成C輪融資。
“相對生物制劑，小分子抑制劑的生產、運輸、儲藏更加方便，監管機制也比較成熟，價格優勢突出。因為采用口服給藥方式，病人依從性高。從公開的數據上能看到，相較于生物制劑，新上市的類似小分子JAK抑制劑在臨床上展現了較生物制劑更優的的療效，同時起效也較快。根據市場反饋，國內患者和醫生對小分子免疫抑制劑的接受程度比海外更高，除了療效和起效速度之外，價格也是一個重要因素。可以說，國內小分子免疫制劑的推廣程度遠快于海外。”
根據公開數據，目前由國內公司主導研發的JAK抑制劑數量已超20個。
有行業人士表示：接下來，申報上市的國產自免創新藥會越來越多，對患者來說是福音，對整個市場發展來說是利好。但國內自免藥物仍需要突破壁壘、解決安全性隱患以及面對可能出現的“新內卷”，為市場提供更高療效、安全、經濟方便的產品。
“可及性”與“大單品”能否共存？
除了供給不足，藥物可及性低一直是自免賽道在國內發展受阻的重要原因。在美國，高企的藥價和不斷的漲價是締造自免藥物大單品的條件，2009年至2019年，艾伯維將修美樂的價格提高了18倍，2021年修美樂的價格又漲了7.4%。
但在國內，想獲得市場的藥物基本繞不開“以價換量”。
諾華是最先意識到這點的MNC之一，根據諾華今年4月份的統計顯示，自2019年上市以來中國使用司庫奇尤單抗（可善挺）的患者人數已經超過30萬，占全球患者人數的30%。這和諾華在國內的價格策略密不可分，司庫奇尤單抗進入中國時定價為2998元一支，和在美國無醫保情況下的7301美元有著天壤之別，隨后司庫奇尤單抗在2022年進入醫保降至1188元，今年再次降價為870元。
有數據顯示，司庫奇尤單抗是在近5年獲批上市新藥中，進入北京三級醫院最多的藥物，超過一半的三級醫院可以提供司庫奇尤單抗。一線城市之外，諾華在下沉市場下了巨大功夫，例如在河南通化縣也有司庫奇尤單抗提供，在醫保報銷85%后，患者本人僅需承擔130.5元。
司庫奇尤單抗成為國內銀屑病患者最為熟悉的藥物的同時，其增長速度由于降價而停滯。
醫保研究專家仲崇明表示：“自免藥物在中國不會像在國外一樣能有百億美金營收，特別是如果同時使用了醫保支付的話。就像索馬魯肽在同時使用醫保支付的場景里，也賣不到很高的銷售額。”
部分自免藥品進入醫保目錄前后價格，注：因各地報銷政策以及藥品優惠波動，價格會有所不同
仲崇明認為，自免藥物因其特性和醫保有較強的利益綁定。“自免藥物所對應的適應癥疾病覆蓋全年齡段人口，且需長期用藥，醫保支付職責避無可避。一旦進入醫保，可能造成‘福利剛性’。而自免藥物獲得醫保支付共付，對藥企來說是在以收入為指標的金字塔人群中向下打開新用戶市場，且越是向下，人群的橫斷面越大。”
此外，自免藥物迭代迅速，重視醫保談判可以壓縮長期的不確定性，但也會考驗短期內藥企的策略和經營。
自免領域疾病種類眾多、市場復雜，結合國內經濟發展和支付水平，或許不應該用千億賽道、百億單品推斷或想象其前景，但可以確定的是，自免創新藥企站到了醫保支持創新藥、支持國產替代的風口上，如果能縱橫拓展自免市場，并借用醫保資金繼續創新，中國的Biopharma、Biotech將擁有腫瘤之外的另一條“大腿”，營收與品牌價值更進一大步。
參考資料
1、市場規模來到30億元，“自免奇跡”跟隨者的突圍困惑 - 氨基財經
2、創新藥：自免會不會是10年前的腫瘤？- 醫藥投資部落