文|動脈網
從首次臨床發現到獲FDA批準，RDN產品經歷了23年。
2023年11月8日，美國首個經皮去腎交感神經術（RDN）產品獲批，來自Recor Medical的Paradise uRDN系統，用于治療高血壓。九天之后，美敦力的Symplicity Spyral射頻消融系統也獲得FDA批準，成為美國第二款獲批的RDN產品，用于藥物治療不受控制的高血壓患者。
這兩個重磅消息再次震撼了行業。此前，美敦力的Symplicity Spyral系統在8月FDA召開的評審聽證會上，獲益風險比指標得到專家的7個反對票、6個贊成票、1個棄權票。以至于有人認為這將使Symplicity Spyral系統無法獲批或延緩獲批。畢竟，FDA的決定在大多數情況下與Panel推薦的投票結果一致。
而Recor Medical的Paradise uRDN系統成為美國首個RDN產品，在大多數人看來是意料之內。之前，FDA針對Paradise uRDN系統也召開了評審聽證會，其在安全性方面獲得12票贊成，有效性方面獲得8票贊成，收益風險比方面獲得10票贊成、2票反對。
這一數據使美敦力的Symplicity Spyral系統在整體上輸給了ReCor的Paradise uRDN系統。而且，由于兩者在技術路徑上存在差異，市場開始爭論投票結果的差異是源自臨床試驗數據還是技術路徑優劣。不同的答案將影響行業走向不同的技術路徑。
本次美敦力的Symplicity Spyral系統獲批，或許能給這個持續三個月的爭論畫上句號。但是，本次Recor Medical、美敦力的RDN產品陸續獲批，將給行業帶來新的沖擊和影響，讓市場再次掀起關于不同技術路徑產品的大論戰。
中國科學家參與的原始創新，從心衰到高血壓
23年，對于某個公司或是創業團隊來說，都是一個漫長的時間。而美敦力等企業之所以能夠堅持23年持續研發RDN產品，是源于一個重磅的臨床發現。
2000年，美國哥倫比亞大學醫學院。王捷教授、Dr. Howard Levin、Dr. Joshua Weintraub在治療一位腎絞痛患者時發現：注射到腎動脈周圍的局部麻醉藥可阻斷腎動脈周圍的神經，達到降壓作用。
據了解，血壓是通過體內神經系統、循環系統和內分泌系統等多個系統的信號相互作用來控制的。其中，腎動脈上富含交感神經叢，腎交感神經過度激活會導致腎上腺素分泌、鈉重吸收和腎灌注減少，而交感神經活動的增加在原發性高血壓的病理生理學中起關鍵作用。
腎臟影響血壓的路徑，圖源自：Recor medical 官網
之后，通過查詢醫學文獻，他們發現歷史上已有醫生研究過“通過干涉腎動脈周圍神經治療高血壓”。但是，當時的外科手術存在技術難度大、術后并發癥嚴重等問題，在治療高血壓的藥物出現后，外科手術就被藥物治療所取代。
基于這一重要臨床發現，王捷教授與Dr. Howard Levin作為心衰醫生首先想到的是：高交感張力是心衰的主要病理機制之一，阻斷腎交感神經可以降低高交感張力，從而治療心衰。他們在后續開展的動物實驗中也驗證了這一結果：阻斷腎神經可以利尿、利鈉、改善動物的心衰癥狀。
憑借這些數據，王捷教授等人在經歷多次融資挫折后終于接觸到合適的投資人：美國西海岸醫療器械孵化器The Foundry。初步探討后，The Foundry負責人認為阻斷腎交感神經療法將有巨大潛力，決定投資這一項目，并成立運作該項目的企業：Ardian Inc。
獲得天使投資后，王捷教授團隊迅速在美國哥倫比亞大學醫學院啟動藥物阻滯腎交感神經治療心衰的臨床試驗，但由于進度緩慢，后前往中國開展該試驗。
另一方面，Ardian公司在分析了臨床預試驗結果及以往關于心衰研究的案例后，認為阻斷腎神經療法用于治療心衰將花費巨額資金及漫長時間才能獲批上市。因為美國藥監局規定：治療心衰的注冊試驗應當以受試者死亡率為主要臨床終點。
基于此，Ardian公司將適應癥改為高血壓，并在澳大利亞開展阻斷腎神經療法治療高血壓的臨床試驗。
被誤認為簡單的高血壓，阻擋了RDN十余年
更換適應癥后，Ardian公司同時也優化了術式及產品。
相較于此前通過藥物注射阻斷腎神經的方式，Ardian公司研發出了經皮介入射頻消融系統，并搭配了腎動脈消融術以阻斷腎神經。該術式簡單易操作，且心臟介入醫生較為熟悉，易于推廣、使用。
在按部就班的臨床試驗下，Ardian公司取得了喜人成果。其發布的關于RDN療法的Symplicity HTN-1試驗和Symplicity HTN-2試驗結果顯示：患者術后六個月時診室收縮壓血壓分別降低了22mmHg和32mmHg，效果顯著。
這一數據直接引爆了醫療行業。2010年，美敦力率先入局，以8億美元現金、5.5億美元里程碑支付收購Ardian。接著，波科、圣猶達、ReCor、美敦力、泰爾茂、強生等企業均強勢布局了RDN產品。有數據顯示，全球為收購RDN技術產生的并購金額超過50億美金。
一時之間，全球有六十余家從事RDN設備的研發公司，RDN賽道迅速白熱化。
但是，這種熱鬧很快消散。完成收購后，美敦力將此前的消融導管改為單電極消融導管Flex，并使用該產品開展Symplicity HTN-3臨床試驗。結果顯示：RDN組和假手術組的血壓下降無顯著差異，試驗結果未達預期。這次，率先入局RDN行業并引爆整個賽道的美敦力，親手給這個賽道潑了一盆冷水。波士頓科學、雅培、強生等巨頭紛紛放棄這一產品線。
不過，美敦力仍在堅持，醫學界也仍然十分看好RDN的前景。王捷教授此前曾表示：“歐美的基礎和臨床學術界始終對這一療法抱著相當的信心，因為這一領域積累了太多的解剖學、組織學、生理學、病理生理學證據支持這一療法?！?/p>
美敦高級副總裁兼心血管業務總裁Jason Weidman也表示：“美敦力一直相信這種療法的潛力。即使其他企業離開RDN領域，美敦力也會基于對該療法的信心而堅持推進?！?/p>
因此，美敦力在2015年改進原有產品，研發出第二代Symplicity Spyral消融導管，并啟動Spyral-Off Med和Spyral-On Med臨床試驗。
2017年，美敦力在歐洲心臟病學會年會發布SPYRAL HTN-OFF MED 先鋒試驗結果：術后3個月與假手術組相比，RDN組的24小時平均動態收縮壓和舒張壓分別下降5.0 mmHg和4.4 mmHg，診室收縮壓和舒張壓分別下降7.7 mmHg和4.9 mmHg，表明RDN組更為有效。（高血壓患者血壓下降10mmHg，腦血管意外將降低55%，心血管意外將降低33%。）
2018年，美敦力在歐洲心血管介入會議上公布SPYRAL HTN-ON MED研究結果：經過6個月隨訪，RDN組24小時平均收縮壓和舒張壓分別下降9 mm Hg、6 mm Hg，對照組則是1.6 mm Hg、1.9 mm Hg，再次證明RDN組具有明顯效果。
基于RDN產品的臨床數據及創新性，FDA認定美敦力、ReCor Medical，Sonivies、魅麗緯葉四家公司的RDN產品為“突破性器械”。同時，已有多個專家共識認可RDN的有效性，將其推薦用于治療高血壓。
2023年11月，美敦力的Symplicity Spyral在經歷了融資困難、更換適應癥、臨床試驗失敗、新冠疫情影響臨床試驗方案實施、The Circulatory System Devices Panel 否決等五重挫折，終于獲FDA批準上市。而從2000年的臨床發現到2023年的獲批上市，Symplicity Spyral走過了23年。
第一個吃螃蟹的人是如何落后的？
第一個吃螃蟹的人是如何落后的？或許是因為旁邊有兩個人盯著他吃螃蟹，并且他們后續的行動力、行動路徑都在第一個吃螃蟹的人的基礎上做了優化。美敦力在RDN領域，大概就是這樣被趕超的。
2010年，美敦力重金收購了RDN領域的絕對領先企業Ardian。與此同時，作為全球知名的跨國械企，美敦力的一舉一動都受到業內人士的關注。他也因此帶動了RDN創新熱潮。隨著美敦力的Symplicity HTN-3臨床試驗失敗，一大批創新企業研究其失敗原因，并根據原因優化產品、改進臨床試驗方案。
例如，信邁醫療在美敦力的基礎上，創新研發出了全球唯一具有腎神經標測功能的RDN產品，該產品可選擇性去除腎交感神經，保留腎副交感神經和其它神經組分。信邁醫療認為標測后的精準消融能夠帶來更好的臨床效果，這在臨床試驗中也得到了一定的驗證。
百心安旗下安通醫療開發出了全球唯一一個可以經橈動脈和股動脈進行介入治療的RDN產品——Iberis腎動脈去交感神經系統。
魅麗緯葉吸取了美敦力HTN-3的經驗教訓，在設計理念、產品結構、試驗設計、操作流程上做了多方面改進和創新，研發出網籃狀結構使導管順應性更強、血管中貼壁性能更優異，360度螺旋排布的六電極設計則使其實現更高效的消融治療。
ReCor、SoniVie、Verve、啟明醫療、漢通醫療等創新企業則選擇了全新的能量源，使用超聲能量，而非射頻能量。他們認為：超聲能量有更深的穿透、更大的360°覆蓋面積和幾乎不損傷血管內膜的臨床優勢。
此外，康灃生物采用了冷凍消融，并研發出了全球首款治療高血壓的冷凍消融系統Cryofocus?？禐柹镎J為：冷凍球囊消融腎交感神經，具有神經損傷完全、消融位置精確、血管內皮損傷小、不易形成血栓等優勢。據悉，該產品已于2022年12月被FDA認定為突破性器械。
通過改進產品，創新企業拉近了與美敦力Symplicity Spyral的距離。通過改進臨床試驗方案，則使ReCor成功實現彎道超車。
據了解，RDN臨床試驗的第一個挑戰是抗高血壓藥物對RDN降壓作用的干擾。具體來說，在長達6個月臨床試驗隨訪期間要求患者在血壓入組時＞150mmHg的情況下，不調整用藥，這與患者利益相悖且不合倫理。調整藥物，則會無法觀察RDN對血壓的凈效應。
美敦力設置的SPYRAL HTN-ON MED臨床試驗方案是：術后6個月的血壓為主要臨床重點。結果顯示，在試驗中，大量患者變更了高血壓藥物，不但違背了試驗方案，也使其On-Med試驗6個月結果未達預計的臨床終點。
ReCor則將6個月的時間改為2個月，因為在2個月內控制患者不變換抗高血壓藥物是可行的。ReCor的優異臨床數據也證明了這一方案的正確性、合理性。
第二個挑戰是臨床試驗中對血壓的測量。美敦力以24小時動態收縮壓為主要臨床終點。但是，在6個月時，其有大量的24小時動態血壓數據采集缺失，從而被反復質詢。
ReCor的設計則更為巧妙，其預先設計以動態血壓中的日間收縮壓為主要臨床終點，并在三項臨床試驗中都達到了預設終點。因此，盡管ReCor的臨床試驗規模較小，但臨床試驗結果足以證明其Paradise uRDN系統可以安全、有效地降低患者的血壓。
這使得FDA的The Circulatory System Devices Panel在評審聽證會中更認可Paradise uRDN系統，也使得FDA更迅速的批準了Paradise uRDN系統，使其成為美國首款RDN產品。美敦力的Symplicity Spyral則成了美國第二款RDN產品。
值得一提的是，The Circulatory System Devices Panel對美敦力的質詢及否決，不是射頻消融系統的失敗，FDA批準Paradise uRDN系統成為美國首款RDN產品也不意味著超聲消融系統的勝利。這很大程度上只是臨床試驗方案設計的差異。因為在ReCor和美敦力的臨床試驗中，高血壓患者對RDN治療的應答率非常相似。
ReCor和美敦力的臨床試驗數據對比
關于技術路徑，目前還需要更多真實世界數據才能做出判斷。不過，可以看到的是：現階段，市場上關于射頻消融的相關研究較多，技術較為成熟，超聲消融則還需更多的研究。另外，不同技術路徑也存在著不同的技術壁壘。其中，射頻消融路徑中，核心難點是射頻消融儀的生產和能量源的控制。超聲消融路徑中，核心難點是產品的結構和復雜的工藝。
多款RDN產品即將獲批，行業格局如何演變？
除了Recor與美敦力，全球RDN領域的其他企業也各有進展。
其中，魅麗緯葉、信邁醫療、安通醫療先后公布了各自RDN產品的臨床數據，結果均達到預期。例如，魅麗緯葉公布的Netrod臨床試驗數據顯示：術后兩個月，治療組的診室血壓下降25mmHg，對照組下降6mmHg，兩組間有顯著差異。
信邁醫療公布腎神經標測/選擇性消融系統的注冊臨床試驗六個月完整試驗結果顯示：經過msRDN治療的患者在高血壓用藥顯著低于對照組的情況下，95%的患者血壓控制達標（診室收縮壓＜140mmHg）。
不僅在臨床上取得進展，國內企業在其他方面也有所突破。例如，漢通醫療于6月初完成數千萬元融資，用于推進核心產品。此外，漢通醫療的uRDN產品已遞交注冊檢驗，由國內頂尖專家牽頭的臨床試驗即將開啟。
海外方面，Verve Medical在2023年7月宣布獲得FDA批準，啟動RDN關鍵IDE試驗，用于治療頑固性高血壓以降低血壓。
SoniVie在2022年6月宣布FDA為其“REDUCED1”試點研究授予了IDE批準。REDUCED1研究將基于用前代TIVUS進行的兩項腎去神經臨床試驗進一步擴展公司的臨床經驗。值得一提的是，SoniVie除了將超聲神經消融用于治療難治性高血壓，還推出了一款用于治療肺動脈高壓的超聲消融產品。
在國內，有一家創新企業帕母醫療原創研發出了肺動脈高壓新療法：基于經皮肺動脈去神經術（PADN）的器械產品，利用射頻消融術阻斷肺血管內膜交感神經，從而降低肺動脈壓力，延緩疾病進展。
據悉，帕母醫療已于2023年3月發布PADN-5研究隨訪結果：PADN于3年隨訪期間展現出極佳長期獲益，且始終顯著優于對照組。對比西地那非聯合心衰標準藥物治療，PADN聯合心衰標準藥物治療可以顯著降低臨床惡化發生率。
另外，憑借PADN射頻消融導管，帕母醫療在短短16天內就快速獲得FDA突破性器械資質，屬于該領域國內首家獲此資質的企業。
總的來看，RDN領域多個產品即將獲批，而臨床專家的推廣、指南與共識的納入、易操作的術式，都將推動RDN產品迅速切入市場。不過，我們預計行業不會一開始就陷入白熱化，畢竟花費了巨量資金，各企業都想在集采前先回回本。
參考文獻
嚴道醫聲網《王捷：溯本清源，RDN技術的前世今生》
MedTF《RDN：超聲消融領跑，誰有望成為中國Recor？》
動脈網《FDA連批三個突破性設備，美敦力折戟的高血壓治療起死回生？》
動脈網《千億市場美敦力再遇挑戰，背后落敗原因折射兩大產業難題》