文|氨基觀察

從商業模式來看，醫藥領域可能并非一個絕佳的市場。從研發開始，這些創新分子就面臨九死一生的局面，而在后期的商業化環節又存在叫好不叫賣的窘境。

失敗是常態，但行業的特殊性，又造就了一份難得的奇觀：產品失敗，但研發藥企卻獲得了成功。

邏輯在于，發散性的創新領域疊加較長的研發周期，讓大藥企有著極強的并購意愿。

所以，在一款藥物的風險充分暴露之前，biotech可能已經被大藥廠“接盤”。在biotech獲得成功的同時，大藥企選擇承擔風險，也可能最終承受了風險。

Afferent就是這樣一個例子。雖然上市遇阻，但其卻被默沙東以12.5億美金收入懷中，提前完成退出動作。這筆交易，為公司的創始人和投資人都帶來了豐厚的回報。

然而，Afferent核心管線gefapixant讓默沙東處在一個難堪的境地。因為較為難看的3期臨床數據，FDA委員會以12:1的姿態反對gefapixant上市。

雖然FDA不完全聽從委員會的意見，但gefapixant糟糕的臨床數據以及委員會的表態，無疑讓事情變得微妙起來。

科學家們樂此不疲的研發與藥廠們孜孜不倦的引進，注定了Afferent的故事在創新藥領域比比皆是，gefapixant所處的慢性咳嗽領域，未來或許就會繼續上演這樣的故事。

這也進一步告訴市場，不管是誰，都要清晰的認識到，創新藥領域的價值評估是一門技術，更是一門藝術。

01 上岸的Afferent

2015年夏天，低調的生物技術公司Afferent Pharmaceuticals，正準備進入IPO隊列。在此之前，其從一群跨界投資者那里，籌集了5500萬美元的C輪融資。

然而，突如其來的寒意，讓其IPO計劃從未實現。融資大門的關閉，對于Afferent來說，必然不是好事。這意味著，其后續的發展將會遇到更多阻力。

但命運總是如此奇妙。在IPO大門緊閉的時候，默沙東伸出了橄欖枝：以5億美元現金，以及7.5億美金潛在里程碑款的價格將其收購。

默沙東之所以愿意出手，核心在于Afferent的核心管線P2X3抑制劑gefapixant，該藥物在慢性咳嗽領域展現了一定的潛力。

要知道，慢性咳嗽可以說是極為明確的藍海市場。

一方面，全球患者基數極大。通常，咳嗽持續時間超過八周會被定義為慢性咳嗽患者。由于誘因眾多，因此當無法確定慢性咳嗽的原因，或咳嗽在對任何相關疾病進行最佳治療后仍持續存在時，該病癥被稱為RCC。數據顯示，美國RCC患者大約是900萬RCC。

另一方面，慢性咳嗽患者存在極為明確的臨床未滿足需求。美國市場常用的止咳藥，對這類患者要么效果不足，要么存在安全性隱患，因此患者亟需一款行之有效的新療法。而RCC患者，甚至是無藥可用，截至目前FDA并未批準專門針對RCC的藥物上市。

在這一背景下，gefapixant展現出治療潛力。P2X3受體過度活化后與感覺神經元的超敏有關，損傷或感染引發的呼吸道神經元超敏反應可引起過度、持續和頻繁地咳嗽，因而從機制上，拮抗P2X3受體有可能在不涉及中樞神經系統的情況下治療慢性咳嗽。

當時，gefapixant的IIb期劑量遞增研究的數據顯示，低劑量50毫克組中約有一半的患者表現出至少50%的咳嗽減少。如果能夠保持下去，這一數據在該領域將會極具競爭力。

也正因此，雖然IPO此路不通，但默沙東為Afferent創造了并購這一退出渠道。從公司經營層面來說，Afferent無疑是成功的。但對于默沙東來說，如今或許是另外一番滋味。

02 失落的默沙東

故事的一開始，默沙東似乎押對了寶。

2022年1月，gefapixant在日本獲批用于治療成人RCC/UCC，成為全球首款P2X3受體抑制劑，彼時其它競爭對手均未進入3期臨床，可謂遙遙領先。

但在其最期待的美國市場，gefapixant卻吃到了閉門羹。在日本上市一周后，FDA表示，基于療效擔憂，并未批準gefapixant上市。

對此，默沙東的應對方式是，對原有試驗進行了更多分析，期望以此說服FDA。但實際上，默沙東認為“有效”的結果，也并不突出。

在gefapixant的兩項3期臨床P030、P027中，療效均不顯著。相比安慰劑，P030的咳嗽頻率下降14.6%，P027咳嗽頻率下降17%。而臨床實驗預設的目標，是降低30%。

實際上，即便是P027的P值為0.057，略超出統計學顯著性邊界，仍意味著治療組有效的結果可能是偶然事件。

這也是為什么，FDA在11月15日的文件中質疑“治療效果小”的原因。實際上，FDA對于默沙東的統計方式也不是非常認可。

默沙東的統計結果是“受試者24小時里的咳嗽頻率”，算法是用咳嗽次數÷統計時間。但在FDA看來，這種減少是否具有臨床意義，理由是“對該計劃中使用的終點經驗有限”。畢竟，FDA過去并未批準該類藥物上市。

也正因此，圍繞著gefapixant的上市問題，FDA委員會進行了討論。在經過7小時的討論后，13名專家進行了投票，其中12名專家投出反對票，認為gefapixant當前的臨床數據，并不證明其在治療RCC/UCC患者方面具有臨床意義。

雖然這并不意味著gefapixant將無法在美國上市，但前景的確不容樂觀。相比靠著II期臨床數據早早上岸的Afferent，默沙東無疑是落寞的。

03 循循反復的故事

對于gefapixant來說，上市局勢不明朗，后來者卻來勢洶洶。

目前，葛蘭素史克的P2X3受體拮抗劑camlipixant，正在進行兩項3期臨床試驗，有望在2024年下半年和2025年提供數據。葛蘭素史克表示，預計將獲得FDA對camlipixant的批準，并在2026年推出該藥物。

從早期臨床來看，camlipixant的效果似乎較為明顯。在治療RCC的SOOTHE 2b期試驗中，50mg和200mg BID劑量的camlipixant在主要終點上取得了統計學意義，在第28天觀察到安慰劑調整后的24小時咳嗽頻率降低了34%（p ≤ 0.005）。

在安全性方面，camlipixant也展現出更優秀的潛力。在12.5mg、50mg和200mg BID劑量下，分別有4.8%、6.5%和4.8%的參與者觀察到味覺改變。沒有受試者報告完全或部分味覺喪失，也沒有因味覺相關不良事件而停藥。

而反觀gefapixant，上述提及的兩項3期臨床，均有超過50%的患者經歷了味覺相關的不良事件，而因為不良事件退出的比例均超過15%。

很顯然，對于gefapixant來說，camlipixant是一個不容忽視的對手。當然，在臨床成功之前，葛蘭素史克也難言完全上岸，甚至于，其復制默沙東的悲劇也不是不可能。

因為，Camlipixant也是葛蘭素史克通過20億美元收購的藥物，研發者Bellus Health已經實現了完美的退出。在葛蘭素史克伸出橄欖枝之前，Bellus Health不過是一家市值不到10億美金的上市藥企。

科學家們樂此不疲的研發與藥廠們孜孜不倦的引進，注定了Afferent的故事在創新藥領域比比皆是。

沒辦法，在風險較大的制藥行業，總有人要承擔更多。但也正是這些大藥廠的主動承擔，更好地推動了整個行業的正向循環。

正如羅氏CEO所說，“科學的成功不能被規劃，但我們可以創造條件，使之得以實現；我們需要對新想法持開放態度，勇于冒險，并偶爾挑戰大眾普遍持有的觀點；我們的研究人員需要自由地研究他們的想法，給他們充足的時間和持久努力的支援。”