文|氨基觀察

在實體瘤領域，ADC來勢洶洶。但在血液瘤領域，ADC似乎有點力不從心。

2022年11月7日，葛蘭素史克宣布，BCMA ADC藥物Blenrep單藥，用于治療既往接受過至少四線治療的成人復發或難治性多發性骨髓瘤的3期臨床失敗。

在該試驗中，Blenrep組和對照組的中位總生存期，分別為21.2和21.1個月，Blenrep單藥并沒能展示出更強的效果。

在3期臨床試驗失敗不久后，Blenrep迎來了生命的終點。11月22日，葛蘭素史克宣布，已根據美國FDA的要求，啟動撤回Blenrep的上市許可。

從最早上岸，到先發優勢沒能維持下去黯然退市，Blenrep充分闡述了創新藥研發的不確定性。

不過，就此斷言Blenrep已經失敗，或許并不妥當。在創新藥領域，反轉、反轉再反轉，也是常態。

2024年2月初，Blenrep三聯療法臨床數據的公布，表明其具備逆天改命的可能。

01 不被看好的ADC

在退市之后，葛蘭素史克并未放棄掙扎，Blenrep仍有多個3期臨床在推進。不過，市場對于Blenrep的預期，已經跌落谷底。

核心原因在于，當下針對血液瘤的新興療法不斷問世，比如CAR-T療法、雙抗療法，直接對ADC造成了“降維”打擊。

Blenrep身處的多發性骨髓瘤領域最為典型。

根據二期臨床試驗結果，在接受2.5mg/kg劑量的Blenrep單藥治療13個月后，32%的患者實現了客觀緩解。

再來看靶向BCMA CAR-T療法carvykti的表現。在臨床二期試驗中，carvykti的客觀緩解率達到了98%，更有78%的患者達到嚴格意義的完全緩解。這意味著，carvykti幾乎對所有患者都有作用。

沒有對比就沒有傷害，在療效方面，ADC簡直被CAR-T完虐。

雙抗雖然療效不及CAR-T，但對比ADC仍有優勢。拿BCMA/CD3雙抗Tecvayli來說，針對在既往接受過多線治療的患者客觀緩解率達到61.8%，28.2%的患者享有完全反應或更好的反應。

也正因此，雖然早在去年11月份，葛蘭素史克宣布3期DREAMM-7試驗已提前達到無進展生存期的主要終點，并且強調數據展現了“強勁且具有臨床意義”的趨勢，但市場卻并不感冒。

在市場看來，即便Blenrep新的臨床成功，但可能需要更詳細的數據來評估其價值。

02 令人驚訝的勝利

如今看來，Blenrep可能重新吸引市場的目光。

最新公布的DREAMM-7試驗中期分析數據表明，Blenrep在三藥方案中使用時，可顯著改善復發或難治性多發性骨髓瘤患者的無進展生存期，有望成為二線療法的新選擇。

具體來看，在DREAMM-7研究中，Blenrep與武田的Velcade（硼替佐米）和地塞米松（BorDex）聯合使用，并將其與強生的CD38單抗Darzalex、BorDex聯合療法進行比較。

結果顯示，與基于Darzalex的組合相比，Blenrep方案將疾病進展或死亡的風險降低了59%，這一效果具有高度統計學意義。

中位隨訪28.2個月時，Blenrep組的無進展生存期（PFS）為36.6個月，幾乎是對照組13.4個月PFS的三倍。

雖然相比于Carvykti，Blenrep似乎仍有劣勢。在CARTITUDE-4中，與標準治療組合相比，Carvykti將先前嘗試過一到三線治療的患者的疾病進展或死亡風險降低74%，改善幅度遠大于Blenrep的59%。

但兩項試驗之間存在一些差異。DREAMM-7對照組的患者接受了Darzalex-Vd組合，而CARTITUDE-4的對照組患者接受了Darzalex-Pd或PVd。這種差異在對照組患者的中位無進展生存期上得到了體現。

具體而言，CARTITUDE-4實驗對照組患者的中位無進展生存期為11.8個月，而在DREAMM-7中對照組的中位PFS為13.4個月。

因此，Blenrep是否一定更遜需要更多數據證明。實際上，根據初步的OS改善數據，Blenrep可能會更具優勢。當然，由于并非頭對頭，該數據也只是有一定的參考意義，并不能證明其預期能夠徹底反轉。

并且，在安全性方面，Blenrep也是具有顯著缺陷。眾所周知，Blenrep會增加眼睛毒性的風險。在DREAMM-7中，接受Blenrep治療的患者中，有34%發生3級或更高級別的眼部不良事件，與眼睛相關的副作用導致了9%患者治療中斷。這也將是影響其后續走向的一個不確定性因素。

但總的來說，DREAMM-7實驗數據的公布，仍是一個好兆頭。

03 逆天改命的背后

Blenrep劇情的反轉，充分說明了一點：研發（Research&Development）環節，R和D是密不可分的。

研究是設計出一款更優秀的分子，而開發則是如何通過藥物機制研究，制定差異化開發策略，率先拓展更多有價值的適應癥，以此改寫甚至定義某一疾病治療秩序，成為臨床未滿足需求的解。

一家藥企要想立足全球，不僅需要在R層面做得更好，更需要在D層面更強。Blenrep如果能夠逆天改命，必然得益于“D”。

畢竟，其雖然在單藥臨床中表現不盡如人意，但通過聯合療法的探索，有躍居更前線治療的可能。而這種“探索”，在未來仍將繼續。

例如，Blenrep的DREAMM-8臨床，是聯合泊馬度胺和地塞米松，頭對頭泊馬度胺聯合硼替佐米和地塞米松聯合療法。若該臨床勝利，意味著其在多發性骨髓瘤領域擁有成為更多患者選擇的可能。

另外，在改善安全性方面，葛蘭素史克也在做相應改善措施的探索。葛蘭素史克表示，目前有一個明確的策略來減輕和扭轉Blenrep副作用。

如果療效數據可靠，并且安全性問題也得到解決，Blenrep成為骨髓瘤一線療法也不是不可能。當然，這一切目前仍是“幻想階段”，最終前景如何需要更多臨床數據來解答。

但不管怎么說，因為臨床開發的設計和路線選擇，退市的Blenrep又擁有了更多可能。