文|動脈網 張曉旭
2024年，創新藥license out以顯而易見的火爆程度在延續，從最新數據來看，交易勢頭比2023年更甚。
據美柏資本數據顯示，2024年1月中國醫藥BD交易迎來開門紅，共計30筆；其中license out共計18筆，相較2023年1月的5起增長260%。
而在2023年，據動脈新醫藥《2023中國藥企BD報告》統計，中國藥企BD交易總額創新高，license out交易成為其中的重中之重，達成了諸多大額交易。
與此同時，這些交易中浮現出一批license out活躍的企業，一年時間里達成多起對外授權協議，成為創新藥出海的標桿。
13家企業一年多個產品出海，出海已成為創新藥的必選項
2024年初，國生資本、君聯資本、鼎暉VGC等機構在接受動脈網訪談時，均強調了創新藥出海的重要性：出海是必由之路，只有出海才能把藥物價值開發到最大，以填補更高階的臨床和商業空白；如果沒有顯著金額的BD交易，沒有出海潛力，這樣的項目沒有未來；長遠看，大量創新藥BD交易對于國內創新生態具有積極意義，中國創新藥在全球話語權會逐漸提升。
據動脈網不完全統計，2023年1月至今，共有13家公司多個產品實現license out（達成2個或以上產品交易），成為創新藥出海的活躍群體。
近一年來多個產品達成license out授權的部分企業，資料來源：動脈新醫藥《2023中國藥企BD報告》、企業公開信息，動脈網整理制圖
2023年，恒瑞醫藥BD動作按下加速鍵，從創新藥EZH2抑制劑SHR2554開啟2023年對外授權的首章，到與默克達成最高可達14億歐元的交易，一年時間共達成5起海外BD授權；10月份的1個月內，連續產生3筆license out授權交易，并首次與全球大型跨國企業牽手。2023年全年，恒瑞醫藥BD交易額超40億美元。
截至目前，恒瑞醫藥已經實現10項創新藥海外授權；除了自主出海之外，license out已成為恒瑞醫藥出海的重要途徑。
2023年，信諾維也在一個月內連續達成2起license-out交易，與METiS就SOS1抑制劑項目達成全球獨家授權協議，與AmMax就一款用于實體瘤治療的創新性ADC達成除大中華區外的全球研發和商業化的獨家轉讓權協議。
依托優秀的產品數據和對外授權能力，信諾維已是目前國內生物醫藥領域達成license out最多的公司之一。
2024年1月，英矽智能與美納里尼達成AI藥物對外授權合作，美納里尼將獲得英矽智能自主研發的KAT6小分子抑制劑的全球獨家開發和商業化權益，這是英矽智能三個月內的二度出海。該合作是繼2023年9月，英矽智能將USP1小分子抑制劑以8000萬美元首付款對外授權給納斯達克上市公司Exelixis后，再次實現自研管線的對外授權。
此外，2023年8月，勁方醫藥還與達成戰略授權合作，一次授權項目包括GFH375（KRAS G12D抑制劑）在內的三款抗癌藥物。
按照已披露的金額，這13家企業涉及的潛在交易總額達到231億美元，占所有license out交易潛在總金額的一半以上，可見活躍企業在國內創新藥license out出海中的重要位置。
“20后”新銳嶄露頭角
密集產生license out交易的企業中，多家于2020年后成立的“20后”公司嶄露頭角，如安銳生物、宜聯生物、舶望制藥、映恩生物等，已達成多起頗具行業影響力的對外授權。
2024年1月2日，安銳生物與阿斯利康達成獨家選擇權和全球許可協議，開發并商業化一款針對表皮生長因子受體(EGFR)L858R突變的新型變構抑制劑，作為治療晚期EGFR突變的非小細胞肺癌(NSCLC)的潛在新療法。根據協議條款，安銳生物將獲得高達4000萬美元的預付款和近期付款，此外基于合作項目取得的研發里程碑和商業化里程碑，安銳生物有權獲得超過5億美元額外付款以及全球凈銷售額的分級特許權使用費。
2天后的1月4日，安銳生物再次宣布，與Avenzo達成轉讓協議：Avenzo將獲得安銳生物自主研發的一款潛在的同類最佳的細胞周期蛋白依賴性激酶2（CDK2）選擇性抑制劑ARTS-021（Avenzo代碼AVZO-021）全球（除大中華區）開發和商業化權益，以及一個將于2025年初提交IND的臨床前項目的獨家選擇權；安銳生物將獲得4000萬美元的首付款，額外研發里程碑和商業化里程碑的付款，以及銷售額的分級特許權使用費，兩個項目的潛在付款總額將會超過10億美元。
這家成立于2020年的公司連續宣布2起重磅交易，為2024年國產創新藥出海開了個好頭。
舶望制藥在這批企業中尤為年輕，成立于2021年。2024年1月，舶望制藥與諾華簽訂了兩項獨家許可和合作協議。
在第一份協議中，舶望制藥授予諾華獨家全球許可，以開發和商業化Ⅰ期臨床項目；這份協議還包括一項研究合作，諾華獲得了一項針對最多兩個心血管疾病治療靶點的化合物的選擇權。在第二份協議中，舶望制藥授予諾華獨家大中華區外許可，以開發和商業化心血管疾病治療的Ⅰ/Ⅱa臨床階段項目。兩項交易的潛在總價值高達41.65億美元。
舶望制藥董事長兼首席執行官舒東旭博士表示，這是中國生物科技公司在RNAi領域的首筆重大海外授權交易。
成立于2020年的宜聯生物過去一年間也有活躍表現：2023年將一款ADC產品在一定范圍內開發、制造和商業化的獨家權利授予BioNTech；2024年初將YL211項目在全球范圍內的開發、制造和商業化的獨家權益授予羅氏，兩筆交易的潛在總交易金額分別都達到10億美元。
成立于2020年的映恩生物則在一年內將三個產品授權給同一家公司。
2023年4月，映恩生物與BioNTech就兩款抗體偶聯藥物（ADC）管線DB-1303和DB-1311達成獨家許可和合作協議。本次合作在后續進行了進一步拓展，2023年8月，映恩生物與BioNTech達成了第三個ADC候選藥物DB-1305的開發、生產和商業化合作。
成立短短幾年時間，這4家公司已在對外授權合作方面成績斐然，近一年來的license out交易潛在總金額約為47億美元（合計人民幣約337.37億元）。過去一年里達成license out的其他企業中，祐森健恒、珂闌醫藥等也是“20后”公司。
這些新銳力量除了組建起國際化團隊、有著不俗的研發能力之外，還有一點至關重要，即自創立開始就進行充分的頂層規劃，以“全球新”為目標，洞察MNC需求、明晰項目定位。
例如，宜聯生物從成立之初即開始瞄準全球市場，其產品管線均傾向于中美雙報；同時推進國內外臨床研究的同步開展，并與國內外伙伴建立互補型合作。在邁出license out步伐之前，宜聯生物已與再鼎醫藥、和鉑醫藥、復宏漢霖等公司進行了管線合作。
此外，安瑞生物在美國波士頓和中國廣州都建立了研發實驗室；舶望制藥已有5個siRNA藥物進入Ⅰ期臨床試驗階段，在中國、美國、澳洲等多地獲得臨床批件；映恩生物則構建了多個具有全球知識產權的新一代ADC技術平臺。
與此同時，這些企業也得到了眾多知名國際化投資機構的支持，獲取充足的出海資源。
部分“20后”企業的融資情況，資料來源：動脈橙數據庫
總的來說，“20后”企業們以其強勁的創新活力，正成為license out浪潮中的重要力量。
熱門賽道中尋求差異化
ADC無疑是2023年以來license out的最大熱點。
據動脈新醫藥《2023中國藥企BD報告》統計，2023年license out金額排前十的交易中，ADC相關的交易共有6件，交易金額最高的也是ADC藥物。
據百利天恒發布的公告顯示，2024年2月8日，公司與BMS達成的71億美元ADC合作協議已生效。
該協議于2023年12月達成，合作項目BL-B01D1是一款潛在的同類首創EGFR/HER3雙特異性抗體藥物偶聯物（ADC），雙方將合作推動BL-B01D1在美國的開發和商業化。按照協議，BMS將向百利天恒全資子公司SystImmune支付8億美元的首付款、最高達5億美元的近期或有付款，達成開發、注冊和銷售里程碑后，SystImmune將獲得最高達71億美元的額外付款。
這是近一年來國產創新藥license out的最高金額，也創下我國創新藥授權出海首付款新紀錄。
熱門賽道意味著有機會獲得更多資金和資源支持，有機會獲得更多買方的青睞，同時也意味著會有更多參與者，競爭更加激烈。
根據《醫藥經濟報》報道，截至2023年12月初全球開發過的ADC管線共有1166條，在研的524條。國內企業中，不僅有恒瑞醫藥、翰森制藥等老牌藥企布局，也有前文提到的多家“20后”公司涉足。同時，眾多頭部藥企均有多個在研管線。
在13家license out活躍企業的交易中，ADC管線也占據主力。其中，7家企業涉足ADC產品的對外授權。在內卷的市場環境中，產品差異化尤為關鍵。
2023年12月，和鉑醫藥與輝瑞就靶向人間皮素（MSLN）抗體偶聯藥物（ADC）HBM9033的全球臨床開發和商業化簽訂獨家授權協議。
HBM9033（H2L2-ADC）是和鉑醫藥代表性的ADC候選藥物，能特異性靶向人間皮素（MSLN）。HBM9033進行了充分的差異化設計，抗體部分與可溶性MSLN結合較弱，與膜上MSLN親和力高，從而減少血液中可溶MSLN帶來的影響。臨床前數據顯示，HBM9033在體內研究中表現出卓越的藥效性和安全性。
2023年，翰森制藥先后與GSK達成兩個ADC新藥HS-20089和HS-20093的合作。
其中，HS-20089是一種新型B7-H4靶向抗體藥物偶聯物（ADC），目前正在中國進行用于治療婦科癌癥的Ⅰ期臨床研究。除了靶向在卵巢癌和子宮內膜癌中過度表達且通常與預后不良有關的B7-H4表面抗原外，HS-20089還采用了經臨床驗證的ADC技術，即拓撲異構酶抑制劑（TOPOi）有效載荷。
在百奧賽圖與Radiance的合作項目中，YH012是一款HER2 x TROP2全人雙特異性抗體偶聯藥物（雙抗ADC）。通過特異性識別腫瘤細胞、引發藥物內吞來殺傷腫瘤。雙抗骨架由共同輕鏈全人抗體鼠RenLite產生，是一種單抗結構的雙抗，易于純化和藥物偶聯。偶聯藥物為vcMMAE，DAR值為4。
據了解，YH012具有成為first in class產品的潛力。由于雙抗ADC結合了雙抗和ADC的優勢，也被業內認為是ADC的一大趨勢。
綜合各家活躍企業的表現來看，在熱門賽道中突出差異化，是成功實現license out的一大策略。
出海帶來的現金流，穩不穩？
藥企積極出海，展現出國內創新藥快速增長的研發能力，也直接或間接帶來了可觀的現金流。
2024年1月，和鉑醫藥發布正面盈利預告，預計公司將首次實現年度盈利，2023年預計總盈利約1800萬美元。扭虧為盈主要得益于多方原因，對外授權合作就是其中之一，例如：包括巴托利單抗和HBM7008在內的產品授權與合作，為上半年收入做出了重大貢獻；持續建立與全球制藥公司的戰略合作，例如與輝瑞合作開發及商業化HBM9033，也是一大盈利因素。
截至目前，恒瑞醫藥與美國、德國、韓國、印度等國家的公司合作，已實現卡瑞利珠單抗、吡咯替尼、HRS-1167等在內的10項創新藥海外授權；僅2023年5起交易的潛在總金額就達40億美元，其中與默克達成的授權合作交易總額更是高達14億歐元。
信諾維與國內外知名公司已達成多項對外授權合作，總金額合計數十億美元；2024年2月，信諾維完成7億元E輪融資，主要用于推進公司多條管線的國內外臨床試驗，完善自主創新的靶向治療、抗感染和PROTAC三大技術平臺，加速生產基地運營以及商業化團隊建設。
創新藥出海，除了融入全球生態的大勢所趨之外，與國內政策、資本寒冬等因素相關，對許多企業來說，需要將license out作為一項重要資金來源。
近期接受動脈網訪談的多位投資人認為，2024年，出海仍然將是重要浪潮，將有更多企業通過出海拿到現金、投入到藥物研發中，推動企業進一步發展；交易金額更大、交易形式也會更多樣。
不過，license out只是一個開始。全球市場同樣變幻莫測，MNC戰略與管線調整、產品研發不及預期等都可能導致“退貨”發生。對國內創新藥來說，以全球范圍的臨床需求為導向，踏實走好后續研發、臨床、商業化、生產等的每一步，才是做出好產品的關鍵。
參考資料：
虎嗅：一種新的“救命藥”，讓全球藥企卷生卷死
E藥學苑：ADC的下個風口：雙抗ADC