文｜動脈網
談到紫杉烷類，或許很多專業人士都知道其是明星抗腫瘤藥物，在國內的銷售額長期保持在10億美元。但少有人知的是，國內市場上的紫杉烷類藥物，約80%都來自福建的一個小縣城——明溪縣。
官方數據顯示：明溪縣明星企業南方制藥與紫杉園生物生產的“紫杉烷類抗腫瘤藥物”占據了國內市場的80%、全球市場的30%。截止目前，明溪縣已成為國內最大的紫杉烷類化合物生產基地。
明溪，一個位于武夷山脈東南側的山區小縣城，是如何發展成國內最大的紫杉烷類化合物生產基地的？其在生物醫藥產業發展路上做對了哪些事？另外，紫杉醇合成生物技術突破后，明溪將如何應對、規劃？
山區小縣，30年征戰生物醫藥產業
目前，明溪縣已成為國內重要的原料藥基地。但在30年前，其還只是一個經濟體量小、人口數量少、資源稟賦有限的山區小縣。
從發展歷程看，明溪縣的生物醫藥產業發展可分為三個階段。
■ 第一階段：種樹
1992年，明溪縣決定發展紅豆杉種植與紫杉醇提取產業。
一方面，天然紫杉醇已在多年研究中被證明是一種高效、低毒、廣譜的天然抗癌藥物，可被用于多種癌癥的治療。而且，紫杉醇于1992年被美國FDA批準用于治療乳腺癌。因此，發展紫杉醇產業，前景廣闊，且具有較強的確定性。
另一方面，天然紫杉醇僅能從紅豆杉中提取，而明溪縣是野生南方紅豆杉較為富集的產區之一，具有發展紅豆杉與紫杉醇產業的基礎。
理想很豐滿，現實很骨感。發展紅豆杉與紫杉醇產業，明溪縣首先要解決第一個問題。
當時，天然紫杉醇需要通過紅豆杉樹皮提取（樹皮剝脫后樹木就會死亡），一位癌癥患者完整療程的用藥，需要消耗約300顆紅豆杉的樹皮。由于市場對紫杉醇的需求量巨大，藥企對上游紅豆杉的需求量也極大。
但是，野生紅豆杉生長緩慢、發育困難，數量也極為稀少，而紅豆杉的人工育苗、產業化育苗也尚未被突破。一時間，天然紫杉醇產量因紅豆杉而受限。
找到核心問題的明溪縣，于1992年開始攻關研究紅豆杉的人工育苗。在逐一解決發芽、施肥、遮陰、病蟲害防治等育苗技術難題后，明溪縣終于在1996年人工培育出2.5萬株南方紅豆杉樹苗，并在此后持續鼓勵農民參與紅豆杉基地建設，逐年改進種植技術，擴大種植規模。目前，明溪縣已建成全國最大的紅豆杉種植基地6.24萬畝，其中藥用原料林基地1.16萬畝，景觀苗木及觀賞盆景1.43萬畝，用材林3.65萬畝。
此后，明溪縣持續引進紅豆杉相關企業，選用、優化新品種，發展藥用、材用和觀賞利用的紅豆杉，并成立明溪紅豆杉產業研究所，支持紅豆杉產業發展。
■ 第二階段：打造紫杉醇生產基地
紅豆杉的人工種植問題解決后，明溪縣將發展紫杉醇產業提上日程。1998年，明溪縣邀請復旦大學環境科學與工程系的學者與縣城專家聯合研發人工種植紅豆杉和提取紫杉醇技術。1999年，復旦大學環境系陳建民教授團隊成功利用紅豆杉枝葉提取出高純度紫杉醇，實現了技術的突破。在此之前，國內沒有掌握紫杉醇提取技術，只能向國外出口紅豆杉原料。
經過多年精心準備，明溪縣終于在2001年成立南方生物有限公司（福建南方制藥股份有限公司的前身），并引進復旦大學紫杉醇提取技術進行紫杉醇生產。南方制藥的出現，使明溪縣的紅豆杉產業實現升級。
除了南方制藥，明溪縣還于2008年引進了福建紫杉園生物有限公司。據介紹，紫杉園生物是一家國家級高新技術企業，主要從事天然紫杉醇、紅杉醇、三尖杉寧堿等物質的提取與純化，半合成紫杉醇、多西紫杉醇、卡巴他賽等抗腫瘤藥物及其中間體的研發和生產。隨著紫杉園生物的落地，明溪縣擁有了從紅豆杉源頭到紫杉醇終端產品的產業鏈。
截至目前，南方制藥與紫杉園生物生產的“紫杉烷類抗腫瘤藥物”占據了國內80%的市場、全球30%的市場。明溪縣也成為國內最大的紫杉烷類化合物生產基地。
■ 第三階段：發展生物醫藥產業
在培育、引進了南方制藥、紫杉園生物后，明溪縣計劃加大力度發展生物制藥產業。為從眾多競爭者中脫穎而出，明溪縣重點瞄準原料藥及醫藥中間體細分領域，借助南方制藥等企業的龍頭地位，通過產業鏈招商、以商招商等方式吸引企業落地。
截止目前，明溪縣已引進博悅生物、瑞博奧、福瑞明德等25家生物醫藥企業。其中，博悅生物是一家以技術開發為核心的創新型醫藥公司，專注于創新藥研發、高端仿制藥研發以及高端原料藥的生產，為國內外藥企提供新藥研發技術服務。在明溪縣，博悅生物搭建了GSP認證的藥品經營平臺和原料藥生產基地。
瑞博奧則是一家從事核糖、核苷類原料藥和醫藥中間體研發、生產及銷售的生物科技公司，于2019年被引入明溪。據悉，瑞博奧投資建設的明溪瑞博奧脫氧核糖及衍生物生產項目，總投資額約為1.5億元。
福瑞明德是一家綜合性現代化醫藥化工企業，主要聚焦于醫藥中間體領域，為國內外藥企提供高級醫藥中間體及藥用輔料等。2022年，福瑞明德與明溪縣簽訂合作協議，計劃在明溪投資5.5億元建設高端靶向藥物原料藥生產項目，主要生產卵巢癌靶向新藥、抗精神分裂癥藥物等10個產品。項目建成后，其將實現從醫藥中間體向原料藥及制劑全產業鏈的拓展。
如今，明溪縣已引入了博悅生物、瑞博奧、旻和醫藥、福瑞明德、海斯福、海西聯合藥業等多家原料藥、醫藥中間體領域企業，形成涵蓋醫藥中間體、原料藥、制劑等領域的生物醫藥產業集群。借助含氟醫藥、紫杉烷類中間體原料藥、核酸藥物核心原料等特色產業，明溪縣生物醫藥產業集群已被列入福建省中小企業特色產業集群。
另外，明溪縣還被認定為福建省原料藥及中間體重點布局區域、與省藥監局合作共建的省級原料藥綠色生產基地。
取得如此成就后，明溪依然沒有停下腳步。2024年，其還在加大發展生物醫藥產業，全力打造以醫藥中間體為基礎、以抗腫瘤系列產品和綠色原料藥為特色的“福建藥谷”。
人才與技術難題，如何解？
從山區小城到國內重要的原料藥生產基地，一切好似順理成章、水到渠成。但是，產業發展之路常常是荊棘遍布、困難重重。明溪縣的生物醫藥產業也不例外。
首先，明溪縣紅豆杉的紫杉醇含量極低，提取成本較高。為解決這一問題，明溪縣支持南方制藥尋找更好的紅豆杉品種。經過幾萬次試驗，“南方一號”脫穎而出，其紫杉醇含量較原有品種高出10倍以上。同時，在明溪縣的支持下，南方制藥打造紅豆杉藥用原料林基地，解決成本、供貨等問題。目前，“南方一號”紅豆杉已種植3000畝，覆蓋明溪縣5個鄉鎮。
其次，企業的生產工藝與技術較為落后。如南方制藥最初需要從樹根與樹皮中提取紫杉醇，且每5年才能采收一次；最初其提取一公斤紫杉醇需要30-40噸原料。對此，明溪縣支持企業發展創新技術，改進生產工藝，以科技的力量支撐產業發展。
在創新驅動的指導原則下，南方制藥聯合多個高校發展創新技術。通過突破生產工藝、優選紅豆杉品種，南方制藥實現直接從紅豆杉樹葉中提取紫杉醇，而無需使用樹皮與樹根，不僅提升紫杉醇的提取效率，還可每年采收。同時，南方制藥還與高校科研團隊合作，逐步掌握“半合成紫杉醇”工藝，實現了1噸紅豆杉原料可提取出3公斤左右紫杉醇。
目前，南方制藥通過自主研發與聯合研發，已能夠從紅豆杉中提取出天然紫杉醇、半合成紫杉醇、多西他賽等紫杉烷類化合物及其他醫藥中間體，其產品線也從單一的紫杉醇逐漸延伸到其他抗腫瘤和非抗腫瘤原料藥。
另外，在加強創新的引導下，明溪縣2023年規模以上工業企業研發經費投入達1.28億元，獲得專利63件，高技術產業增加值占規上工業增加值比重連續8年位居全市第一。其紫杉園、科順入選全省創新型民營企業百強，康墨、瑞博奧、格林韋爾等6家企業獲評省級專精特新中小企業，海西聯合藥業技術中心入選省企業技術中心。
除了支持企業發展創新技術，明溪縣還加強科技平臺建設，增強企業的科技創新能力。如明溪縣持續完善博士后工作站及實踐基地、南方制藥省級抗腫瘤藥物研發中心、省級氣動工具產品質檢中心、紅豆杉產業研究所等平臺建設，增強服務能力。
最后，受區位交通條件、工作生活環境、薪資待遇等因素影響，明溪縣存在人才“引進難、留住難”現象。針對這一問題，明溪縣通過多種方式彌補短板，打造人才高地。
第一，明溪縣不斷加強與北京大學、清華大學、復旦大學、浙江大學、福建中醫藥大學、福建農林大學、中國藥科大學、中科院江蘇植物研究所等高校、科研院所在生態保護、生物醫藥、高分子生物材料等領域的合作。
例如，2022年，明溪縣與福建省科技廳簽訂合作協議，推動明溪企業與中科院有關院所開展產學研合作。在明溪縣的幫助下，瑞博奧、格林韋爾、錦浪科技等企業已分別與中科院北京化學所、福建物構所開展合作并實現STS科技計劃項目立項。
第二，明溪縣借助滬明合作契機，大力打造滬明人才飛地。具體來說，明溪縣依托福建南方制藥與上海博悅生物科技兩地企業優質資源，在上海市金領谷科技產業園建立滬明合作人才飛地，探索“人才在上海，項目在明溪，科研在上海、產業在明溪”的引才方式。據悉，借助“人才飛地”優勢，南方制藥和上海博悅已開展10多個高端原料藥品種CMO業務合作，6個已經落地。
2024年第一季度，明溪縣依靠“人才飛地”、對口合作等引才思路成功集聚了生物醫藥人才200余名，打造了省級抗腫瘤原料藥、氟新材料工程技術研究中心，并與上海有機所成立了全省首家氟化工院士工作站。
第三，明溪縣先后出臺多項人才引育配套政策，不斷優化人才評價和激勵機制。如加大“八閩英才”培育工程等計劃對生物醫藥領域創新創業團隊、高層次人才的支持力度；建立明溪籍人才庫、學子庫，回引廈大優秀畢業生，探索基層企業與總部人才互通交流機制，柔性引進高端專家人才。
截至2022年8月，明溪縣成功借助人才庫、學子庫等政策招引本科以上生物醫藥人才78人、碩士生3人。
除此之外，明溪縣還通過建設高質量產業園、引進產業引導基金和社會資本、優化營商環境等舉措支持生物醫藥產業發展。例如，在當前投融資市場趨冷的環境下，明溪縣于2023年推動產融對接3.9億元，新增企業貸款1.1億元，同比增長6.61%。再如，明溪縣通過“一企一策”“一事一議”等扶持措施，在用地、投資、人才、研發、住房等方面對生物醫藥產業發展予以支持。
合成生物學的興起，危機與希望并存
堅持奮斗30年，明溪縣終于將原本的山區縣城發展為國內重要的原料藥基地。但如今，新的問題又擺在了明溪縣的面前。
近幾年，合成生物學熱度極高，不僅在政策上屢獲支持，還在資本市場上頻頻完成融資，發展速度極快。如2024上半年，國內有超25家合成生物學企業完成融資。
紫杉醇作為最具抗癌活性的天然廣譜抗癌藥物之一，市場需求量大，生產方式依賴紅豆杉，產量較為有限。因此，1980年以來，許多科學家都投入到紫杉醇的合成研究中，希望解決紫杉醇的產量與綠色生產問題。
截至目前，全球已有上百個科研團隊研究紫杉醇的合成，且科學家們已開發出了11條不同的紫杉醇全合成路線。其中，國內的李闖創課題組以最短路線（21步）完成了紫杉醇的不對稱全合成。
不過，由于合成路線的步驟太多，合成效率太低，這些合成路線暫時還無法進行產業化、商業化。如Baran團隊的紫杉醇全合成路線需要24步，合成效率是0.001%。
2024年1月，《科學（Science）》期刊報道了閆建斌/雷曉光合作團隊的最新研究成果：其成功發現了紫杉醇生物合成途徑中最具挑戰的未知酶，闡明了顛覆傳統認知的植物含氧四元環結構的形成機制，建立了紫杉醇生產前體巴卡亭?Ⅲ的異源生物合成路線。
該研究成果解決了紫杉醇生物合成的世紀難題，突破了合成生物學技術實現紫杉醇綠色可持續生物制造的關鍵瓶頸，為利用合成生物學技術實現紫杉醇的綠色可持續生產鋪平了道路。
據了解，南方制藥等企業目前主要通過化學合成法提取紫杉醇，這需要使用紅豆杉作為原料。而生物合成法可提高紫杉醇的產量、降低對自然資源（紅豆杉）的依賴。
毫無疑問，生物合成紫杉醇落地后，將極大地影響明溪縣的紫杉烷類化合物生產基地。
對于這一危機，明溪縣此前已發展藥用、材用和觀賞用的紅豆杉，可解決農民的后顧之憂。同時，明溪縣于2023年2月順利簽約核苷產研一體化項目，項目計劃投資1億元，建設合成生物學轉化平臺。
但對于紫杉醇產業，明溪縣尚未透露出具體的應對舉措。不過，其或許可考慮引進生物合成紫杉醇項目。據了解，閆建斌/雷曉光合作團隊是在煙草植物中實現了紫杉醇生產前體 baccatin ?Ⅲ 的異源生物合成。而明溪縣擁有豐富的煙葉生產資源。根據官方信息，明溪縣胡坊鎮2024年擬種植煙葉1900畝，計劃收購煙葉4400擔以上。
同時，明溪縣擁有豐富的紫杉醇生產經驗，在危機來臨之際，其也擁有充足的動力發展合成生物紫杉醇項目。
危險也是機遇。至于未來具體如何演變，還需讓子彈飛一會兒。