文 | 氨基觀察

并購是門玄學，一面是天堂，一面是地獄，誘惑著一個個顯赫的名字走進去。最新步入“地獄”的，是艾伯維。

11月11日，艾伯維宣布，去年底斥資87億美元收購Cerevel得到的“王牌項目” emraclidine，未能在兩項針對精神分裂癥的II期研究中達到預期終點，這為其未來蒙上陰影。

消息一出，艾伯維股價暴跌12.57%，一夜之間市值蒸發400多億美元。

曾經，這起并購是業界“楷模”。從第一次提出收購邀約，到最后拿下Cerevil，艾伯維只用了不到兩個月的時間。快、準、狠，預示了艾伯維應對專利懸崖的決心。

但如今，一切正在泡影。

這，讓我們再次見識了醫藥研發的“變數”，更重要的是提醒我們欲速則不達。因為，在新藥研發世界，沒人可以壟斷、預設結果。

01 押注藍海市場

艾伯維火速并購Cerevel，也可以理解。畢竟，后者核心管線是毒蕈堿受體M4的選擇性正變構調節劑emraclidine，是精神分裂癥領域的潛在突圍選手。

大規模的患者群體、有待新療法面世的臨床需求，精神分裂癥自然成了大藥企的掘金之地。而emraclidine，又恰好是被驗證的方向。

關于精神分裂癥病因的主要理論之一是，乙酰膽堿和多巴胺的失衡。而毒蕈堿受體的激活可防止乙酰膽堿的釋放，因此有可能帶來比其他治療藥物“增效低毒”的特點。

早在1990年，刺激中樞神經系統中的毒蕈堿受體的潛在療法就研究火熱。彼時，多項研究已經證明，刺激毒蕈堿受體，特別是M1和M4受體，能夠減輕精神病癥狀和認知障礙。

但不幸的是，毒蕈堿受體激動劑也難以避免高毒性的問題。先驅xanomeline雖然效果不錯，但是停藥率超過50%，最終不了了之。

不過，醫學界對于毒蕈堿受體的研發從未停止，由此也有部分藥企基于自己獨特的見解突圍。比如Karuna率先脫穎而出，Cerevel則有望給出另一種見解。

Cerevel認為，傳統的毒蕈堿受體激動劑之所以毒副作用較高，是因為激活力太多的受體亞型導致，因此其設計的emraclidine，只針對毒蕈堿受體M4亞型。

根據公司開展的1b期試驗B部分實驗，52名精神分裂癥患者總體耐受性良好，沒有與治療相關的嚴重不良事件或與治療相關的受試者停藥。也正因此，Cerevel也收獲了艾伯維的青睞，最終高溢價賣身。

02 輸給了安慰劑

遺憾的是，艾伯維賭石失敗。

正如上文所說，艾伯維此次公布的兩項II期研究——EMPOWER-1和EMPOWER-2，都不盡如人意。

這兩項研究，都是評估療效、安全性，唯一的區別僅是劑量不同，其中EMPOWER-1設置了10mg和30mg兩個劑量組，EMPOWER-2則設置了15mg和30mg兩個劑量組。

結果顯示，兩項研究均未達到主要終點。

具體來看，EMPOWER-1研究中，10mg組、30mg組及安慰劑組PANSS總分均值分別為-14.7、-16.5及-13.5，兩個治療組PANSS總分有一定改善，但是不明顯，并且沒有統計學意義。

EMPOWER-2研究則更加拉胯，15mg組、30mg組及安慰劑組PANSS總分均值分別為-18.5、-14.2及-16.1，其中30mg組PANSS總分相較基線的改善程度比安慰劑組差。

這也體現了創新藥賭石的殘酷：高預期的早期臨床，往往可能是陷阱。

Emraclidine的表現，相比Cerevel公布的1b期試驗差了不少：當時，emraclidine 30mg QD就實現了19.5分的PANSS評分改善，而在2期臨床中30mg組改善分數只在16分左右。

但更重要的是，高安慰劑反應讓艾伯維吃了啞巴虧。所謂高安慰劑反應，指的是在臨床試驗中，患者接受安慰劑治療后出現的顯著癥狀改善或病情緩解現象。

可以看到，在1b期試驗中，安慰劑組患者在6周后改善了6.8分，但在2期臨床中，安慰劑組改善分別達到13.5分、16.1分，堪比治療藥物。這也讓艾伯維翻了車。

一直以來，高安慰劑反應都是神經科學在研藥物的“大殺器”，對此艾伯維也做了充分的盡調，認為1b期的臨床數據分離度夠高，因為確定性較大。很遺憾，變數與風險在2期臨床中，不期而至。這，也進一步給希望在神經科學領域“狩獵”的MNC提了一個醒。

03 艾伯維太著急了

不過，這場賭局的失利，是天災，也有部分人禍因素。

上文提及，從第一次提出收購邀約，到最后拿下Cerevil，艾伯維只用了不到兩個月的時間。這背后，難言果斷還是武斷。

去年10月中旬，艾伯維主動找到Cerevil，主動提出以35美元/股的價格收購公司，當天晚上就向Cerevil代表提交了一份書面的、不具約束力的意向書。

這打了一個Cerevil一個措手不及。在此之前，Cerevil并沒有考慮出售事項。對此，公司聯系了包括輝瑞等在內的MNC，洽談并購事項。

不過，由于核心數據推遲披露，其他MNC都拒絕了Cerevil。Cerevil接觸的買家均表示：在2024年臨床試驗結果出來之前，對潛在的戰略交易不感興趣。艾伯維卻十分看好Cerevil。

無人問津，Cerevil轉頭告知艾伯維，報價太低無法進一步溝通。次日，艾伯維便豪爽的表示愿意考慮提高報價，并要求先安排雙方CEO會談。

一周后，CEO會談如期舉行。會談次日，艾伯維主動提高報價至40美元/股，比前報價高出14%。

雖然只有艾伯維一個買家，但Cerevil仍然實現了抬價。Cerevil仍希望艾伯維提高至45美元/股的價格。

起初，艾伯維還象征性地還價至41.5美元/股，遭到Cerevil拒絕后，艾伯維于11月17日表示愿意將報價提高至45美元/股，前提在圣誕節前宣布交易。

艾伯維保證，45美元/股的價格收購Cerevil，并承諾有能力獲得監管部門對每筆交易的批準，如果無法獲得監管部門的批準，愿意增加反向終止費，大約是6.5億美元。

看到如此有誠意的買家，Cerevil果斷賣身，其背后的創始投資機構貝恩資本，也由此即將收獲5年10倍的收益。

但僅僅一年之后，emraclidine臨床失敗，只剩下艾伯維的“窒息”。87億美金的估值巨幅縮水不說，艾伯維股價也遭遇重創，暴跌12.57%，一夜之間市值蒸發400多億美元。

創新藥研發，本身就是一件不確定性很高的事情。誰做的、誰買的固然重要，但即便是頂尖的研究人員也無法違背行業的客觀規律；頂級的跨國藥企，也無法保證每個項目、每筆交易的成功率。從吉利德到賽諾菲，均吃盡苦頭，證明了即便是MNC，能否成功并購更多的還要靠運氣。

在如此心急的情況下，艾伯維踩坑，是意料之外，但也可能是情理之中。