文 | 動脈網(wǎng)
“熬吧。”
這是一名確診了子宮內(nèi)膜異位癥（以下簡稱“內(nèi)異癥”）的患者在2025年初可能做出的最終決定。
這一反直覺案例在仿制藥一度卷生卷死、創(chuàng)新藥供給過剩問題逐漸浮現(xiàn)的當下，顯得尤為突兀。事實上，內(nèi)異癥患者并不算缺乏應用藥物：一線治療有口服避孕藥可以選擇，此外還有GnRH激動劑，如亮丙瑞林等，以及其他激素類藥物；再不濟，還有手術治療。
子宮內(nèi)膜原本生長在子宮腔內(nèi)，每個月隨著經(jīng)血排出體外。內(nèi)異癥，就是子宮內(nèi)膜在月經(jīng)期間沒有正常排出，而是異位到了身體其他部位。而一名內(nèi)異癥患者，可能會經(jīng)歷嚴重的、影響生活的痛經(jīng)，排便痛和/或排尿痛，慢性盆腔疼痛，腹脹，惡心，疲勞甚至不孕、抑郁、焦慮。更痛苦的是，這樣的癥狀可能會從月經(jīng)初潮開始，直至絕經(jīng)。
“那為什么還要熬？”
這名患者告訴動脈網(wǎng)，在就診經(jīng)歷中，醫(yī)生推薦過她注射醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑，起初這種針劑的適應癥是前列腺癌。而后，醫(yī)生推薦她選擇較為成熟的子宮內(nèi)置激素環(huán)放置手術，即通過手術在子宮內(nèi)放置一個能釋放孕激素的T形塑料架。
然而，在知道患者有乳腺增生癥（也常被稱為乳腺腺病、纖維囊性乳腺病或乳腺纖維囊性改變，是一種起源于乳腺發(fā)育和退化過程失常的良性疾病），并考慮到激素治療有加重乳腺增生風險后，這一建議被擱置。外加醫(yī)生認為患者年齡接近絕經(jīng)期，多方衡量下，患者選擇了繼續(xù)服用普通止痛藥，優(yōu)先解決主要矛盾。
這僅僅是萬千內(nèi)異癥患者中的一例，且她的癥狀尚在承受范圍內(nèi)。
結合WHO及麥肯錫統(tǒng)計數(shù)據(jù)，內(nèi)異癥影響到全球大約10%（1.9億）的育齡婦女。目前尚無治愈方法，俗稱“不死的癌癥”，現(xiàn)有治療手段通常以控制癥狀為目標，包括手術和長期藥物管理。術后復發(fā)率逐年上升，術后5年復發(fā)率可達50%。
病因不明，從診斷環(huán)節(jié)開始埋坑
“這幾年確診內(nèi)異癥的患者越來越多了，其中有相當一部分還是年輕女性。”西南一家三甲醫(yī)院的婦科醫(yī)生告訴動脈網(wǎng)，患者群體增多的原因不明，僅猜測是與女性整體育齡時間延遲、飲食結構的變化、現(xiàn)代社會的壓力有關。
與此同時，對方提到，患者能夠確診，一路上還要邁過重重關卡。
“有痛經(jīng)癥狀的患者，通常不會去細想，認為忍忍就過去了，一般不會來醫(yī)院掛門診，更不要說確診了。”對痛經(jīng)重視不足，正是導致內(nèi)異癥延遲確診的重要原因。作為內(nèi)異癥最主要的臨床表現(xiàn)，痛經(jīng)，這一身體發(fā)出的求救信號，卻長期被人忽視。
而癥狀稍嚴重一些的患者，在走進門診后，歷經(jīng)包括陰道超聲和激素6項等各類檢查，往往沒有結果。這位醫(yī)生甚至表示：“曾經(jīng)有患者說自己被診斷出‘疑似卵巢多囊’甚至‘急性闌尾炎’，并因為這種誤診耽誤了治療。”而最終的確診，往往要等到備孕環(huán)節(jié)：在發(fā)現(xiàn)遲遲無法懷孕后，為解決生育問題，患者繼續(xù)輾轉(zhuǎn)多處后，才明確原因。
如果說延遲確診與患者認知和科普教育強相關，那么內(nèi)異癥的延遲確診，與其缺乏有效的無創(chuàng)性診斷方法有關。臨床上，通常借助腹腔鏡手術直接觀察子宮內(nèi)的組織（子宮內(nèi)膜組織）來診斷。這種方式雖被視為內(nèi)異癥診斷的“金標準”，但卻會造成創(chuàng)傷，且成本太大。此外，超聲檢查也是內(nèi)異癥的主要檢查手段之一，但其準確度有限。
當前內(nèi)異癥主要診斷方式及局限性，動脈網(wǎng)整理制圖
另有一種診斷方式是婦科查體（雙合診、三合診），能夠根據(jù)病變的位置準確識別內(nèi)異癥，尤其是深部浸潤型內(nèi)異癥。然而，查體的結果與醫(yī)生經(jīng)驗、檢查技巧有很大相關，并非每個醫(yī)生都能熟練掌握。因此，能否做出有效診斷，有時也依賴于患者的運氣。
因此，開發(fā)無創(chuàng)、高靈敏度的生物標志物（如miRNA、蛋白質(zhì)組學標志物），通過血液、尿液或子宮內(nèi)膜液檢測實現(xiàn)早期診斷成為未來早篩早診的新方向。值得一提的是，這一趨勢更多體現(xiàn)在子宮內(nèi)膜癌或卵巢癌的早篩上。
2024年美國猶他大學的最新研究顯示，與未患有內(nèi)異癥的女性相比，患任何類型內(nèi)異癥的女性患卵巢癌的風險高4.2倍，患有嚴重內(nèi)異癥的女性患卵巢癌的風險高約10倍。該研究有望進一步指引市場的行動。
然而，盡管國內(nèi)外對內(nèi)異癥診治有了新的認識，強調(diào)內(nèi)異癥作為慢性疾病，需要早診早治、綜合治療、長期管理，但關鍵性問題，如“本該隨著經(jīng)血排出體外的子宮內(nèi)膜組織，為什么會異位到子宮外的其他部位？又究竟如何發(fā)生異位？”學界至今未有準確的定論。
當前的理論僅能解釋部分病變出現(xiàn)的機制。其中，植入理論一直在科學文獻中占據(jù)主導地位，指出某些病變可能與經(jīng)血通過輸卵管逆流有關。內(nèi)異癥患者的子宮內(nèi)膜細胞以異常狀態(tài)附著在腹膜上。然而，這一理論當前卻無法解釋先天性無子宮婦女、青春期少女或罕見的男性內(nèi)異癥。顯然，內(nèi)異癥細胞并不只是從子宮移植到腹部的細胞，內(nèi)異癥病灶的出現(xiàn)還涉及其他機制。
還有一些可能是正常細胞（移行細胞）轉(zhuǎn)化為內(nèi)異癥細胞的結果。這一理論可以解釋卵巢出現(xiàn)內(nèi)異癥囊腫以及盆腔出現(xiàn)病變的原因。
而根據(jù)穆勒氏病理論，其他病變可能起源于胚胎殘留物。這一理論可以解釋為什么子宮后方和子宮骶骨韌帶上的內(nèi)異癥病變發(fā)生率高，而卵巢、乙狀結腸、闌尾或橫膈膜上的內(nèi)異癥病變發(fā)生率卻不高。此外，最近的一種理論強調(diào)正常子宮內(nèi)膜細胞發(fā)生的表觀遺傳學變化，認為這種變化是腹腔內(nèi)異癥病變出現(xiàn)的原因。
換言之，內(nèi)異癥病因至今不明。
十億美元分子就座，但神藥尚未抵達
這成為相關新療法開發(fā)的一大難點。
病因不明，對癥下藥也就無從談起。內(nèi)異癥目前尚無已知的完全治愈方法，因此治療通常以控制癥狀為目標。一線治療主要是便宜的復方口服避孕藥（COC），但效果一般，且有約三分之一患者不應答（可能與孕激素受體變異有關）。此外，口服避孕藥雖然副作用相對較少，但仍有局限性，類似紅斑狼瘡治療中使用的糖皮質(zhì)激素，盡管便宜但副作用顯著，促使業(yè)內(nèi)開發(fā)更先進的生物制劑。
近年來，在內(nèi)異癥的治療領域，全球范圍內(nèi)最重要的進展之一是GnRH（促性腺激素釋放激素）拮抗劑的開發(fā)，如亮丙瑞林等。值得一提的是，注射用GnRH激動劑被《子宮膜異位癥長期管理中國專家共識》視為內(nèi)異癥藥物治療的“金標準”。
然而，這類藥物也存在副作用，且在治療期間會導致不孕。此外，現(xiàn)有的激素類藥物還存在其他副作用，如心血管風險、突破性出血、骨質(zhì)疏松和抑郁等。尤其是骨質(zhì)疏松和抑郁。其中，骨質(zhì)疏松的恢復很慢，有些甚至不可逆；而抑郁則會嚴重影響患者的生活質(zhì)量，違背慢病治療的原則。
其中具有代表性的藥物是艾伯維的惡拉戈利鈉（Elagolix），為首個用于中重度內(nèi)異癥治療的GnRH拮抗劑，于2018年在美國獲批上市。此外，輝瑞/Myovant的口服GnRH受體拮抗劑relugolix也在市場上取得了不錯的銷售成績。然而，在孕激素賽道上，唯散寧雖在中國、日本及歐洲部分國家獲批，但尚未獲得FDA批準。
與此同時，這些藥物的市場份額仍不容小覷。以亮丙瑞林為例，目前全球銷售額約為25億美元。根據(jù)IQVIA 抽樣統(tǒng)計估測數(shù)據(jù)，2023年亮丙瑞林在國內(nèi)終端銷售金額約為46.6 億元。
麗珠集團搶占了國內(nèi)先機。2024年底麗珠集團發(fā)布公告，其生產(chǎn)的注射用醋酸亮丙瑞林微球通過注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價。據(jù)麗珠集團公告，這是全球首個按照美國FDA個藥指南完成生物等效性研究獲批的GnRH類長效緩釋制劑。
然而，最新的GnRH拮抗劑雖然能有效緩解疼痛，但也會更嚴重地抑制雌激素，導致更嚴重的抑郁。因此，盡管疼痛得到了緩解，但患者的心情并沒有明顯改善。同時，由于一系列副作用，這類藥物能否長期使用依然存疑，當前也并未未納入醫(yī)保。
當前內(nèi)異癥主要治療方式及局限性，動脈網(wǎng)整理制圖
MNC“隱退”，國產(chǎn)biotech站上擂臺
療效不佳、影響日常生活、難以根據(jù)個體調(diào)節(jié)劑量、長期服用副反應等問題常使患者停止治療，導致病情反復、生活質(zhì)量下降。以注射用GnRH激動劑為例，給藥方式多為皮下注射或肌內(nèi)注射，外加每4周一針，患者便利性和可及性還未達預期。
但更為致命的是其“陰晴不定”的副作用。GnRH激動劑與GnRH受體結合后，首先造成FSH和LH短暫的大量釋放，進而導致雌激素快速升高，引起患者短期內(nèi)癥狀加重，被稱為“點火效應”。對患者來說，使用GnRH激動劑的第一關，就需要患者忍受初始使用的病癥加重、耐心等待數(shù)周后才能起效。
給藥2-3周后，受體因被全部占滿或耗盡，對GnRH激動劑不再敏感，雌激素水平受抑制。但具有正常月經(jīng)周期的女性停藥后約3個月才能恢復排卵。因此，備孕患者需要更長時間等待垂體功能恢復，同時極低狀態(tài)的雌激素水平將導致患者出現(xiàn)顯著的圍絕經(jīng)期癥狀，如潮熱、陰道干燥、情緒不穩(wěn)定、睡眠障礙等副作用。
因此，新藥研發(fā)的思路逐漸明晰。
若要持續(xù)深耕GnRH受體拮抗劑方向，并解決臨床痛點、成為有力競爭者，則需要在無點火效應、起效快、垂體功能恢復快、給藥便捷這幾點上做文章。國內(nèi)biotech正在進擊中。
葆正醫(yī)藥獨家引進的GnRH受體拮抗劑Linzagolix已完成內(nèi)異癥III期臨床的首例患者入組，是全球首款可調(diào)整劑量的口服小分子GnRH拮抗劑。其特殊性在于GnRH拮抗劑與GnRH受體競爭性結合，直接抑制垂體性腺軸，給藥后FSH和LH快速降低。與激動劑不同，GnRH拮抗劑可在卵泡期的任一時間給藥，并即時產(chǎn)生抑制效應，且停藥后垂體功能在2到4天內(nèi)即可恢復。
而另一種思路則繞開了傳統(tǒng)治療方案，尋找全新解法。
鑒于現(xiàn)有用藥的局限性，中國的頂級專家，如內(nèi)異癥研究領域的權威，中國工程院院士、北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科名譽主任郎景和院士、陳子江院士等，均指出一種創(chuàng)新的非激素療法迫在眉睫。
與此同時，在國內(nèi)，生育是一個大問題，因此不影響受孕的治療方案尤為重要。
和其瑞的靶向泌乳素（PRL）受體的單克隆抗體——HMI-115正是在這一思路下亮相的。
泌乳素（Prolactin，簡稱PRL，又叫促乳素或催乳激素）是一種由垂體前葉腺嗜酸細胞分泌的蛋白質(zhì)激素。主要作用為促進乳腺發(fā)育生長，刺激并維持泌乳，還有刺激卵泡LH受體生成等作用。而HMI-115的主要作用機制正是在于阻斷泌乳素受體，從而抑制泌乳素信號通路。值得一提的是，患者懷孕及哺乳期間無需使用HMI-115，等到哺乳期（即新生兒斷奶）后，如果患者疼痛復發(fā)，再開始使用該藥物，從而完美避開了泌乳及大部分懷孕的時間。
值得一提的是，葆正醫(yī)藥與和其瑞均指出了要推動自主研發(fā)與license in的雙輪驅(qū)動。和其瑞的HMI-115正是基于拜耳的知識產(chǎn)權，而這是拜耳在160年歷史中，唯一一次把全球權益給一家中國biotech。
一個原因，是因為這些MNC盡管有資金實力投入內(nèi)異癥新藥研發(fā)，但回報不及預期。
過去十年里，F(xiàn)DA批準兩種用于內(nèi)異癥疼痛管理的產(chǎn)品：2018年的艾伯維的Orilissa，以及2022年的輝瑞和合作伙伴Myovant Sciences的Myfembree。但Orilissa和Myfembree每月花銷在1000美元左右，且無法從根源解決疾病，又因可能降低骨密度，最多只能使用兩年。這也是為何Orilissa和Myfembree銷量不樂觀，而這一結果必然影響了MNC的后續(xù)決策。在此背景下，賣掉管線也成了一種選擇。
國產(chǎn)創(chuàng)新藥領域，在腫瘤、自免領域紛紛轉(zhuǎn)向license out的風沒有吹到以內(nèi)異癥為代表的婦科疾病賽道。一位長期關注女性健康賽道的投資人告訴動脈網(wǎng)：“全球范圍內(nèi)的關注度遠遠不夠，這種‘不夠’是多維度的。患者自身認知不足、市場教育有限，且多種婦科疾病缺乏足夠的病因研究，難以做到精準診斷。種種因素導致了創(chuàng)新藥研發(fā)斷層。再加上藥物研發(fā)的高門檻對源頭創(chuàng)新要求較高，一般只有MNC才愿意投入資金。一級市場上，資金更易流向女性數(shù)字健康企業(yè)。”
下一步，把蛋糕做大
但患者并不滿足于切身病痛的數(shù)字化管理。
這位投資人告訴動脈網(wǎng)，隨著生殖健康、醫(yī)美等話題的火爆，市場已經(jīng)驗證了女性群體在消費醫(yī)療方面的購買力。可是當這一群體成為婦科疾病患者，走進醫(yī)院時，發(fā)現(xiàn)缺乏好藥，巨大的臨床需求無從填補。她表示，“國產(chǎn)創(chuàng)新藥市場繁榮飽和，甚至供過于求”等觀點在該領域并不適用。
好在，患者的端的反饋正在吸引新的投資人關注這一賽道。
海容資本醫(yī)學官劉亞伯表示，他正是通過肖瑞平教授參與中央電視臺《開講啦》的節(jié)目，了解到和其瑞治療內(nèi)異癥的新藥，隨后開始關注起相關報道的。“盡管據(jù)麥肯錫 2024 年報告數(shù)據(jù)，內(nèi)異癥全球市場規(guī)模約 2000 億美元，但由于疾病認知度和重視度不夠，資本市場對該領域市場潛力的認識可能不足。”
同時，他也希望相關企業(yè)能夠展示市場潛力以吸引投資。當前階段的國內(nèi)biotech多處于研發(fā)階段，盈利模式尚不成熟，跑到II期或III期的企業(yè)還需構建清晰的商業(yè)和盈利模式，向資本市場展示未來的盈利預期。
事實上，解決類似內(nèi)異癥這樣的婦科疾病，或是性別特異性疾病可能帶來豐厚的回報。換位思考一下，1995 年，治療勃起功能障礙的偉哥首次亮相，預計影響了1.52億男性。1998年，在美國市場的頭三個月內(nèi)就產(chǎn)生了4億美元的銷售收入。到2012年時，全球銷售額達到創(chuàng)紀錄的21億美元。鑒于內(nèi)異癥等疾病的患病率和高度未滿足的需求，創(chuàng)新療法的市場潛力巨大。
劉亞伯也指出了資方看中的相關創(chuàng)新藥應具備的競爭力。
首先是創(chuàng)新的作用機制，即關注藥物是否具有獨特、新穎的作用機制，如和其瑞醫(yī)藥的HMI 115是靶向泌乳素受體，而非傳統(tǒng)的針對雌激素等途徑，這種創(chuàng)新機制可能帶來更精準、有效的治療，同時減少對其他生理系統(tǒng)的干擾。
其中非激素治療擁有一定優(yōu)勢。非激素治療藥物可避免激素治療帶來的如體重增加、情緒波動、骨質(zhì)流失等副作用，提高患者的生活質(zhì)量和用藥依從性。對于有激素使用禁忌或?qū)に馗弊饔脫鷳n的患者，非激素治療藥物具有很大的吸引力。
而在臨床數(shù)據(jù)方面，癥狀緩解率（如疼痛緩解情況，包括痛經(jīng)、慢性盆腔痛等的緩解程度和速度，以及對盆腔包塊、結節(jié)等體征的改善效果），疾病復發(fā)率和是否對生育功能有影響均會被納入考量要點。
此外，對于需要長期用藥的內(nèi)異癥患者，藥物的長期安全性和更為便捷的給藥方式也是加分項。
內(nèi)異癥研發(fā)格局的處境，或許也只是萬千疾病中的冰山一角。來自資方的建議有望讓立志加入這一賽道的后起之秀少走彎路，畢竟在近2億人痛點缺乏好藥的當下，當務之急是盡可能給患者更多的選擇，
“創(chuàng)新藥的魅力在于競爭永不止息，而內(nèi)異癥賽道的競爭還沒開始。”在解決這類疾病的治療問題上，解法永遠是先把蛋糕做大。