作者：藥時(shí)代
在腫瘤學(xué)領(lǐng)域被稱為“最難啃的骨頭”之一的小細(xì)胞肺癌（SCLC）治療前線，一道破局的曙光正穿透陰霾。
2025年6月2日，再鼎醫(yī)藥在ASCO年會(huì)上公布了其DLL3 ADC ZL-1310的全球1a/1b期臨床研究的更新數(shù)據(jù)。在這項(xiàng)全球多中心臨床研究中，ZL-1310在經(jīng)多線治療的小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者中表現(xiàn)出具有臨床意義的抗腫瘤活性。在二線治療的最佳劑量組中，ORR甚至達(dá)到了79%。
01二線治療ORR高達(dá)79%，DCR達(dá)100%
小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一種高度侵襲性、預(yù)后極差的實(shí)體瘤，廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者面臨極高的復(fù)發(fā)率和有限的治療選擇。DLL3是小細(xì)胞肺癌中顯著過(guò)表達(dá)的抗原，也是惡性腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。此次再鼎醫(yī)藥公布的ZL-1310全球1期臨床研究數(shù)據(jù)讓人眼前一亮，尤其是在“核心戰(zhàn)場(chǎng)”二線治療中的表現(xiàn)，不僅在DLL3 ADC領(lǐng)域一騎絕塵，也在與其他SCLC熱門靶點(diǎn)（如B7H3、DLL3雙抗等）療法的橫向?qū)Ρ戎酗@示出巨大潛力。
根據(jù)再鼎醫(yī)藥公布的數(shù)據(jù)，在二線治療（2L SCLC）中，所有劑量組患者（n=33）的ORR達(dá)到67%，疾病控制率高達(dá)97%。而更令人振奮的是，在1.6 mg/kg劑量組（n=14），ORR飆升至79%，DCR更是達(dá)到驚人的100%。
這一數(shù)據(jù)絕非偶然。深入剖析劑量遞增（n=28）和擴(kuò)展隊(duì)列（總?cè)虢Mn=89）的結(jié)果，可以看到ZL-1310清晰描繪出一條“療效-劑量”黃金曲線：
從0.8 mg/kg到2.8 mg/kg的爬坡試驗(yàn)中，1.6 mg/kg劑量組展現(xiàn)出最佳的風(fēng)險(xiǎn)獲益比——既維持了接近80%的高緩解率，又顯著降低了高劑量組（≥2.0 mg/kg）出現(xiàn)的≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAEs）風(fēng)險(xiǎn)（44% vs. 6%）。
在本次臨床研究中，ZL-1310采用了劑量遞增和擴(kuò)展隊(duì)列的設(shè)計(jì)，涵蓋了0.8mg/kg至2.8mg/kg的六個(gè)劑量組。這也顯示了ENA大會(huì)后，ZL-1310在臨床推進(jìn)中的一個(gè)重要策略：這一階段的研究核心目的并非直接對(duì)比所有劑量組的優(yōu)劣，而是通過(guò)系統(tǒng)的劑量探索，為后續(xù)關(guān)鍵性臨床研究選擇最佳劑量提供依據(jù)。而從目前來(lái)看，再鼎未來(lái)如何推進(jìn)后續(xù)的關(guān)鍵性乃至注冊(cè)性臨床研究的路徑已經(jīng)非常清晰。
研究數(shù)據(jù)顯示，ZL-1310在1.6mg/kg劑量組在療效和安全性之間展現(xiàn)出最佳平衡——客觀緩解率（ORR）達(dá)到79%，疾病控制率（DCR）為100%，且未出現(xiàn)顯著的耐受性問(wèn)題。這一結(jié)果充分表明，1.6mg/kg劑量組很可能成為后續(xù)注冊(cè)性臨床研究的目標(biāo)劑量。
這種劑量?jī)?yōu)化策略是臨床開發(fā)中的常見路徑，其目的是在最大化治療效果的同時(shí)，確?；颊叩陌踩院湍褪苄浴漠?dāng)前數(shù)據(jù)來(lái)看，ZL-1310已經(jīng)成功完成了這一探索，不僅為下一步隨機(jī)注冊(cè)性研究奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，也進(jìn)一步驗(yàn)證了其在小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域的靶點(diǎn)潛力和臨床價(jià)值。
在產(chǎn)生響應(yīng)的38例患者中，76%（29例）仍在持續(xù)治療中，最長(zhǎng)應(yīng)答者的治療時(shí)間已經(jīng)超過(guò)9個(gè)月。即使是疾病穩(wěn)定（SD）的患者（n=31），87%仍在治療，且其中55%（17例）已觀察到腫瘤縮小。中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）尚未達(dá)到，預(yù)示著療效的持久潛力。
腦轉(zhuǎn)移是SCLC患者的主要死因之一，高達(dá)70%的SCLC會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。ZL-1310對(duì)基線存在腦轉(zhuǎn)移的患者（n=22）展現(xiàn)了68%的ORR，尤其是在未接受過(guò)顱腦放療的患者亞組（n=7）中，ORR高達(dá)86%，4例可評(píng)估顱內(nèi)病灶的患者的顱內(nèi)腫瘤全部縮小。這為控制致命性腦轉(zhuǎn)移提供了全新武器。
橫向?qū)Ρ?，ZL-1310目前的數(shù)據(jù)不僅碾壓了現(xiàn)有化療方案，更將同靶點(diǎn)或相近機(jī)制的競(jìng)爭(zhēng)者甩在身后。無(wú)論是靶向DLL3的雙特異性抗體，還是靶向B7H3等其他SCLC相關(guān)抗原的ADC或雙抗，其報(bào)告的ORR多在40%左右徘徊，且在安全性上面臨挑戰(zhàn)。ZL-1310在療效與安全性之間找到了難得的平衡點(diǎn)，尤其是1.6 mg/kg劑量組的數(shù)據(jù)，無(wú)疑為即將啟動(dòng)的關(guān)鍵注冊(cè)性3期試驗(yàn)提供了明確的“最佳生物劑量”方向。
02 “零幀起手”： 全球臨床為加速上市鋪就快車道
ZL-1310項(xiàng)目的另一大戰(zhàn)略亮點(diǎn)，在于從1期臨床伊始就貫徹的全球同步開發(fā)策略。本次更新的數(shù)據(jù)涵蓋了來(lái)自美國(guó)、歐洲和中國(guó)的89例患者，這種“出生即全球化”的模式，帶來(lái)了多重競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。
數(shù)據(jù)質(zhì)量與可信度躍升將在ZL-1310未來(lái)的推進(jìn)中顯示出含金量。納入歐美患者人群，滿足了FDA等監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)種族多樣性的要求，顯著提升了研究結(jié)果的代表性和外推性。90%的患者既往接受過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療（當(dāng)前一線標(biāo)準(zhǔn)治療），53%患者既往2線或2線以上治療失敗，30%基線存在腦轉(zhuǎn)移，另有10例患者曾接受過(guò)DLL3雙特異性抗體治療——這些特征雖然會(huì)給臨床研究上更高的難度，但精準(zhǔn)刻畫了高度難治的真實(shí)世界人群，使得數(shù)據(jù)更具說(shuō)服力。
再鼎醫(yī)藥在開發(fā)過(guò)程中保持了與FDA的積極溝通。ZL-1310已于2025年1月和5月分別獲得FDA授予的孤兒藥資格認(rèn)定（ODD）已經(jīng)快速通道資格認(rèn)定，這不僅是對(duì)其治療潛力的認(rèn)可，更意味著未來(lái)上市后可享受7年市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)、稅費(fèi)減免等紅利。
昨天再鼎的投資人會(huì)議上，公司研發(fā)負(fù)責(zé)人還提到了一個(gè)細(xì)節(jié)，再鼎正在與FDA的溝通情況，希望盡快就注冊(cè)事宜與FDA達(dá)成共識(shí)。公司將完成隨機(jī)對(duì)照研究的擴(kuò)展，并帶著更多數(shù)據(jù)向FDA展示，以溝通審評(píng)決策，而FDA的反饋無(wú)疑將為ZL-1310增加更多的確定性。
更重要的是，基于當(dāng)前優(yōu)異的ORR和DCR數(shù)據(jù)（尤其是2L SCLC亞組），再鼎已明確計(jì)劃在關(guān)鍵3期研究中將客觀緩解率（ORR）作為加速批準(zhǔn)（Accelerated Approval, AA）的共同主要終點(diǎn)之一。這種策略正是基于與FDA充分溝通后對(duì)監(jiān)管路徑的精準(zhǔn)把握。
全球多中心試驗(yàn)設(shè)計(jì)，使得在1/2期獲得的數(shù)據(jù)能夠直接支持未來(lái)在美國(guó)、歐洲等主要市場(chǎng)的上市申請(qǐng)，避免了傳統(tǒng)“先中國(guó)后海外”模式下的重復(fù)試驗(yàn)和時(shí)間損耗。再鼎計(jì)劃在2025年下半年啟動(dòng)的3期注冊(cè)研究，將是一項(xiàng)全球性研究，直接瞄準(zhǔn)美國(guó)提交生物制品許可申請(qǐng)（BLA）的目標(biāo)，其設(shè)定的時(shí)間表（2026年提交AA申請(qǐng)，2027年獲批）展現(xiàn)了公司對(duì)全球化高效推進(jìn)的信心。
這種前瞻性的布局，使得ZL-1310不僅是一款療效卓越的藥物，更成為一個(gè)符合國(guó)際最高監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的“全球通行證”候選者，為其后續(xù)的商業(yè)化，無(wú)論是自主推進(jìn)還是對(duì)外授權(quán)，都鋪就了一條堅(jiān)實(shí)的快車道。
03下一個(gè)出海重磅？
ZL-1310展現(xiàn)出的潛力，自然引發(fā)市場(chǎng)對(duì)其成為再鼎醫(yī)藥下一個(gè)重磅License-out對(duì)象的強(qiáng)烈預(yù)期。
SCLC領(lǐng)域巨大的未滿足臨床需求。SCLC惡性程度高，五年生存率極低（廣泛期SCLC<5%），二線及后線治療選擇極其有限且療效不佳。全球每年約27萬(wàn)人死于SCLC。隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如阿替利珠單抗、度伐利尤單抗）聯(lián)合化療成為一線標(biāo)準(zhǔn)治療，大量患者最終仍會(huì)進(jìn)展，形成了一個(gè)龐大且亟待有效治療的二線及以上患者池。ZL-1310在經(jīng)免疫治療失敗的患者中展現(xiàn)的高緩解率和可控安全性，精準(zhǔn)卡位這一巨大且增長(zhǎng)的市場(chǎng)空白。
2024年，安進(jìn)的Tarlatamab獲批用于鉑類化療后疾病進(jìn)展的廣泛期小細(xì)胞肺癌成人患者。當(dāng)時(shí)獲批的依據(jù)是2期DeLLphi-301研究結(jié)果。安進(jìn)在此次ASCO上發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，Tarlatamab客觀緩解率為35%，mDOR分別為6.9個(gè)月，mOS分別為13.6個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低40%。
從目前的數(shù)據(jù)看，ZL-1310在ORR數(shù)據(jù)和DCR數(shù)據(jù)都有望和Tarlatamab掰掰手腕，但同時(shí)還有效避免了Tarlatamab治療時(shí)最大的安全性事件細(xì)胞因子釋放綜合癥（CRS）和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。
今年ASCO前后，最引人關(guān)注的無(wú)疑還是雙抗領(lǐng)域的持續(xù)爆發(fā)。但是ADC領(lǐng)域的交易生態(tài)近兩年其實(shí)也不遑多讓。跨國(guó)巨頭如輝瑞、默沙東、阿斯利康、BMS、GSK等，在過(guò)去兩年內(nèi)已經(jīng)豪擲數(shù)千億美金，爭(zhēng)相收購(gòu)或引進(jìn)具有潛力的ADC資產(chǎn)。靶向腫瘤特異性抗原、具有顯著臨床優(yōu)勢(shì)（如高ORR）和清晰注冊(cè)路徑的ADC項(xiàng)目，是交易市場(chǎng)的頂級(jí)稀缺資源。ZL-1310的DLL3靶點(diǎn)在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（包括SCLC）中的高特異性表達(dá)，及其在臨床中展現(xiàn)的“同類最優(yōu)”（Best-in-Class）潛力，也完美契合巨頭的合作標(biāo)準(zhǔn)。
再鼎無(wú)疑擁有在中國(guó)藥企中被驗(yàn)證的最卓越之一的BD能力。過(guò)往的多個(gè)成功licence-in為公司積累了豐富的國(guó)際談判經(jīng)驗(yàn)和強(qiáng)大的合作伙伴網(wǎng)絡(luò)。ZL-1310項(xiàng)目從早期就按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)推進(jìn)，數(shù)據(jù)質(zhì)量和監(jiān)管溝通策略均瞄準(zhǔn)全球市場(chǎng)，這大大降低了潛在合作伙伴的盡職調(diào)查風(fēng)險(xiǎn)和后續(xù)開發(fā)整合難度。參考近期同類交易（如5月底信諾維與安斯泰來(lái)就新一代CLDN18.2 ADC達(dá)成交易，潛在付款超過(guò)15億美元），兼具同類最優(yōu)潛力和清晰全球化注冊(cè)路徑的ZL-1310，其潛在交易價(jià)值也有望成為再鼎管線中下一個(gè)“皇冠明珠”。