作者：生物制藥進(jìn)展雜評(píng)
1、在本年度ASCO中報(bào)道的ZL-1310主要臨床數(shù)據(jù)
2、DLL3 靶點(diǎn)主要競(jìng)爭(zhēng)格局雙抗/三抗對(duì)決ADC/RDC
3、DLL3 核心產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)比較，ZL-1310優(yōu)勢(shì)顯著
4、DLL3 市場(chǎng)價(jià)值，過(guò)往交易大單頻出，ZL-1310未來(lái)可期
2025年6月2日，再鼎醫(yī)藥在2025年ASCO（美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)）年會(huì)的壁報(bào)展示環(huán)節(jié)中，公布了正在進(jìn)行的全球1a/1b期臨床研究（NCT06179069）的更新數(shù)據(jù)。
該研究評(píng)估了公司的ADC新藥zocilurtatug pelitecan（ZL-1310，靶點(diǎn)為DLL3），用于廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者的更新數(shù)據(jù)。此次公布的數(shù)據(jù)包括單藥治療劑量遞增部分的更新結(jié)果，以及首次公布的來(lái)自6個(gè)劑量組總共89例入組患者的劑量擴(kuò)展數(shù)據(jù)。
1、在本年度ASCO中報(bào)道的ZL-1310主要臨床數(shù)據(jù)如下：
ZL-1310，采用可裂解linker，payload為拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，DAR值為8。
1.1 臨床主要有效性結(jié)果
在2L治療中，所有劑量組（n=33）患者的未確認(rèn)客觀緩解率（uORR）為67%，DCR為97%。1.6mg/kg劑量組（n=14）顯示出最佳的療效與耐受性組合，ORR為79%，DCR達(dá)100%。
在所有劑量水平和治療線數(shù)中（n=74），38例經(jīng)確認(rèn)（n=27）和未經(jīng)確認(rèn)（n=11）的客觀緩解（ORR）的患者中，29例（76%）仍在接受治療，其中時(shí)間最長(zhǎng)的緩解者接受治療已超過(guò)9個(gè)月。89%的患者腫瘤負(fù)荷減輕。
31例疾病穩(wěn)定的患者中，27例（87%）仍在接受治療。
隨著患者既往治療線數(shù)增加和劑量水平升高，緩解率呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，這與疾病更晚期及2.0mg/kg以上劑量可能的耐受性限制一致。
在治療中，腦部轉(zhuǎn)移患者仍有顯著的治療獲益：在22例基線存在腦轉(zhuǎn)移且療效可評(píng)估的患者中，觀察到68%的客觀緩解率（ORR）。未接受過(guò)顱腦放療的患者的ORR達(dá)86%。
在DLL3雙特異性抗體經(jīng)治，接受過(guò)不同線數(shù)治療的患者中，觀察到了治療緩解。
中位隨訪時(shí)間尚未成熟，為3.4個(gè)月，因此中位緩解持續(xù)時(shí)間尚無(wú)法評(píng)估。
1.2、關(guān)鍵安全性數(shù)據(jù)
ZL-1310持續(xù)表現(xiàn)出良好的耐受性：
在<2.0mg/kg的劑量組中，3級(jí)及以上TRAEs發(fā)生率為6%（3），嚴(yán)重TRAEs發(fā)生率為4%（2）。
最常見(jiàn)的TRAEs為貧血（≥3級(jí)2%）和中性粒細(xì)胞減少（≥3級(jí)4%）。
未出現(xiàn)治療終止情況，也未發(fā)生≥3級(jí)的間質(zhì)性肺病（ILD）。
在所有劑量組中，3級(jí)及以上TRAEs發(fā)生率為23%，嚴(yán)重TRAEs為21%。最常見(jiàn)的TRAEs為貧血（≥3級(jí)11%）和中性粒細(xì)胞減少（≥3級(jí)14%）。
共出現(xiàn)5例因TRAEs導(dǎo)致的治療終止，均發(fā)生在較高劑量組。報(bào)告了2例≥3級(jí)治療相關(guān)ILD，分別出現(xiàn)在2.0mg/kg和2.4mg/kg劑量組。
綜合評(píng)估1.6mg/kg劑量組顯示出最佳的療效與耐受性組合，因此只有在高劑量出現(xiàn)的導(dǎo)致治療終止的TRAEs不會(huì)影響到未來(lái)臨床應(yīng)用，也為即將啟動(dòng)的關(guān)鍵注冊(cè)性3期試驗(yàn)提供了明確的“最佳生物劑量”方向。
2、DLL3 靶點(diǎn)主要競(jìng)爭(zhēng)格局雙抗/三抗對(duì)決ADC/RDC
目前DLL3靶點(diǎn)有一個(gè)上市產(chǎn)品——Tarlatamab，十余個(gè)臨床階段產(chǎn)品，主要藥物類(lèi)型有：DLL3/CD3雙抗/三抗產(chǎn)品共8個(gè)、4個(gè)ADC產(chǎn)品和3個(gè)RDC產(chǎn)品。
在4款A(yù)DC藥物中再鼎醫(yī)藥的ZL-1310進(jìn)度最快。
在總體的競(jìng)爭(zhēng)中目前主要是ADC藥物和雙抗/三抗產(chǎn)品之間的競(jìng)爭(zhēng)。
3、DLL3 核心產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)比較，ZL-1310優(yōu)勢(shì)顯著
在本年度ASCO上公開(kāi)數(shù)據(jù)的主要有澤璟生物的ZG006、安進(jìn)的Tarlatamab、BI的Obrixtamig和再鼎的ZL-1310，前三個(gè)為雙抗/三抗產(chǎn)品，ADC產(chǎn)品僅有ZL-1310。
由于DLL3靶點(diǎn)目前主要適應(yīng)癥聚焦在小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，在該領(lǐng)域中B7-H3靶點(diǎn)的ADC產(chǎn)品同樣值得關(guān)注，主要有：第一三共的Deruxtecan和明慧藥業(yè)的MHB088C。數(shù)據(jù)總結(jié)如下：
數(shù)據(jù)來(lái)源：根據(jù)公開(kāi)數(shù)據(jù)整理
目前在DLL3靶點(diǎn)和小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，幾款重要產(chǎn)品均公開(kāi)了各自已取得的臨床數(shù)據(jù)。由于產(chǎn)品類(lèi)型不同，甚至靶點(diǎn)不同，因此在臨床設(shè)計(jì)、入組患者基線/劑量等方面也各有差異。
盡管不能進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)谋葘?duì)，但是通過(guò)這些數(shù)據(jù)，我們可以發(fā)現(xiàn)ZL-1310的ORR和可比的DCR數(shù)據(jù)均顯示了未來(lái)成為臨床獲益最優(yōu)產(chǎn)品的潛力。在安全性方面，在<2.0mg/kg的劑量組中，3級(jí)及以上TRAEs發(fā)生率為6%，意味著未來(lái)在臨床應(yīng)用中ZL-1310具有更高的安全性。
綜合已經(jīng)公開(kāi)的有效性和安全性數(shù)據(jù)，ZL-1310具備成為同靶點(diǎn)領(lǐng)域中最優(yōu)產(chǎn)品的潛力，未來(lái)值得期待。
4、DLL3 市場(chǎng)價(jià)值，過(guò)往交易大單頻出，ZL-1310未來(lái)可期
Tarlatamab 是DLL3靶點(diǎn)唯一一個(gè)上市的產(chǎn)品，在美國(guó)上市時(shí)間為2024年5月，2024年全年實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售額1.14億美元。上市第一個(gè)半年銷(xiāo)售額就突破1億美元，表現(xiàn)還是很亮眼。
在過(guò)去的一年中，DLL3靶點(diǎn)在BD交易市場(chǎng)上也是十分活躍，共有5筆交易，其中兩筆處于I期臨床階段的ADC產(chǎn)品的交易，交易總額均超過(guò)10億美元。
試想一下，ZL-1310已經(jīng)展示了如此亮眼的臨床數(shù)據(jù)，而且在ADC產(chǎn)品中臨床進(jìn)度最快，如果達(dá)成交易，很可能是10億美元級(jí)以上的交易~
5、寫(xiě)在最后
ZL-1310在開(kāi)發(fā)中一直不缺乏國(guó)際化的視野，再鼎從一期臨床研究就開(kāi)始進(jìn)行全球臨床研究，并保持了和FDA的充分溝通，在注冊(cè)事務(wù)上無(wú)疑具有先發(fā)優(yōu)勢(shì)。從ZL-1310今年連續(xù)獲得的孤兒藥資格認(rèn)定和快速審評(píng)資格認(rèn)定就可見(jiàn)一斑。這為未來(lái)申請(qǐng)F(tuán)DA的加速審評(píng)（AA）和申報(bào)上市，奠定了良好基礎(chǔ)。再鼎醫(yī)藥一直以來(lái)的國(guó)際化視野和團(tuán)隊(duì)，ZL-1310未來(lái)的全球化之路很值得期待。