文|財健道 尹莉娜
編輯|楊中旭
2月18日，港股上市企業榮昌生物（09995.HK）更新了其科創板IPO的招股書注冊稿，其中包括其ADC藥物維迪西妥單抗與美國FDA（美國藥監局）溝通的進展。
對于這家由煙臺傳統中藥企業榮昌制藥“輸血”十多年，與海歸科學家房健民共同潛心培養起來的Biotech公司而言，維迪西妥單抗是其押注下一代腫瘤與免疫療法ADC賽道的拳頭產品，并以26億美元的高價license-out美國ADC巨頭Seagen，成為國產ADC海外授權第一例。
如果把PD-1單抗比作一顆精準發射的子彈，那么ADC藥物，就好比在這顆子彈表面涂上劇毒，威力自然也將放大數倍。國外另一款ADC藥物Lonca，在針對彌漫性大B細胞淋巴瘤的治療中，成功讓花費數十億美金接受CAR-T細胞治療失敗后的患者，病情得到有效改善，重燃了對生命的希望。
但在10天前，中國創新藥企業剛剛遭受了一場背后煎熬的“集體低潮”。
另一“港股18A公司”信達生物，其PD-1產品信迪利單抗作為首個國產PD-1赴美上市，遭到美國藥監局腫瘤藥物咨詢委員會（FDA-ODAC）專家14：1的壓倒性反對。
在國內競爭創新藥內卷激烈、一上市就要“膝斬”“腳踝斬”進國談的大環境下，僅憑國內市場收入，遠無法支撐一家新藥企業“車輪式”的燒錢投入現狀。信達出海受挫，給所有在國內市場“吃不飽”，盼望著出海“賺美元”的生物醫藥企業，敲響了警鐘。
事后，榮昌生物的首席醫學官何如意對外表示：“如果藥品有臨床價值，能夠滿足未被滿足的臨床需求，即使臨床試驗數據都來自中國，去申報美國FDA仍然是可行的。”
一片愁云慘淡的本土新藥市場，的確需要有人站出來振臂提氣。而何如意在“下海”之前，曾在美國FDA工作逾17年，歸國后還曾任中國藥監局藥品審評中心（CDE）的首席科學家，深諳中美兩國在新藥審批、臨床試驗要求上的差與池。
但他沒有表明的是，榮昌生物的拳頭產品ADC藥物維迪西妥單抗，是否會像信迪利單抗一樣，需要補充做“頭對頭試驗”，方能拿到在美上市的許可券？
這個問題的背后，是中美業界所共同關注的——不僅“信達們”想知道，同樣走在“仿創追趕”的道路上，繼PD-1之后，下一代腫瘤治療技術（如ADC、CAR-T）出海前景如何？國外數家“禮來們”也在琢磨，這些年費錢費力從中國引進的創新藥項目，還值得在美國市場繼續投入嗎？
01 榮昌生物維迪西妥單抗，26億美金開啟ADC出海第一例
2014年，全球首款PD-1獲批上市；2019年，首款國產PD-1面世，國內企業僅用5年時間實現了技術“跟隨”。
而榮昌生物的維迪西妥單抗，也是我國首款國產ADC藥物的獲批在2021年，卻比海外整整晚了21年時間（2000年全球首款ADC藥物上市）。
這是因為，ADC藥物是繼化療藥物、小分子靶向藥、單抗藥物后的第四代腫瘤治療技術。而其復雜性，也遠遠高于PD-1等單抗藥物。
ADC藥物，就是在業界熟知的單體藥物基礎上，用某種特定的連接物（Linker），以特定方式將小分子細胞毒藥物（Payload）結合起來，從而達到1+1遠大于2的效果。
如此一來，既能保持單抗藥物的高特異性，又不丟失小分子藥物的高活性，從而提高腫瘤藥物的靶向性、減少毒副作用。
如果將單抗藥物比作一顆精準發射的子彈，那么ADC藥物所做的創新，就是為這顆子彈涂上劇毒，導致不僅其擊中之處的腫瘤細胞死亡，還能通過“毒藥”的擴散殺死周圍的其他腫瘤細胞（醫學上稱為“旁觀者效應”）。
那么，問題來了——要選擇什么樣的單抗，作用于哪一靶點，攜帶怎樣的Payload，用何種Linker，用什么方式聯結起來，才能發揮最穩定且最好的效果呢？
失之毫厘，差之千里，這就是ADC這種明星藥物的研發“磨人”之處。
目前布局的十幾家本土藥企中，產品走在最前面的，是榮昌生物的維迪西妥單抗。其在本土ADC中最早上市，并且還有1項適應癥已進入上市審批（BLA），2項適應癥正在進行注冊性臨床試驗，另有3款儲備產品已進入臨床階段。
2021年6月，其第一款ADC藥物，也是公司的明星產品維迪西妥單抗獲NMPA（國家藥監局）批準上市，又在當年12月順利進入醫保，成功鞏固先發優勢，像極了當年醫保談判“先發降價”、次年產品銷售額遠超第二名君實生物近13個億的信達生物。
但即便如此，如同當年“第一批吃到螃蟹”的信達一樣，僅憑國內市場顯然無法滿足榮昌收回源源不斷投入的研發成本。據榮昌生物預計，維迪西妥單抗2022年銷售額為4-5億元。而隨著對新適應癥的開發和產能的擴建等，其資金投入還將不斷擴大。
海外市場，成為榮昌生物的必爭之地。
好消息是，維迪西妥單抗獲得了FDA突破性療法認證，還以總計26億美元的高價license-out美國ADC藥物Seagen，成為國產ADC海外授權第一例。
但在研發進展上，根據榮昌生物不久前（2月18日）更新的科創板招股書注冊稿，Seagen在2月14日與美國FDA開展了討論，“美國FDA同意了維迪西妥單抗用于治療尿路上皮癌的II期注冊性臨床試驗方案，目前該項試驗處于全球臨床中心啟動準備階段，公司預計將于2022年4月份完成首例患者入組。”
若根據此次信達生物ODAC會議釋放的信號來看，維迪西妥單抗很可能需要開展“頭對頭試驗”，這是指在試驗中將臨床上已經使用的治療藥物作為對照組。
在腫瘤治療中，相比以化療為對照，與已上市的藥物（如K藥/O藥）開展“頭對頭試驗”，意味著花費的時間將大大延長，資金投入也非同一量級。此前業內猜測，補充頭對頭實驗將耗費信達生物至少數千萬美金，4-5年時間。
02 “頭對頭試驗”成為赴美上市必需？
此前，國產創新藥成功出海的經驗并非為零。
在中國創新藥產業飛速發展的十幾年里，百濟神州的BTK抑制劑澤布替尼，是迄今為止唯一一個成功敲開美國FDA大門獲批上市的國產抗癌藥。
但該藥物批準時也未開展針對伊布替尼的“頭對頭試驗”（百濟澤布替尼在美上市后，曾開展針對另一適應癥華氏巨球蛋白血癥的“頭對頭試驗”，但與首個適應癥套細胞淋巴瘤獲批無關），由此產生一個疑問，“頭對頭試驗”是否真的必需？
一位國內頭部創新藥企業準入人員告訴《財健道》，“有聲音認為，FDA的評審規則變了，從澤布替尼到信迪利單抗，‘頭對頭試驗’成為必須，但我對‘信達事件’的反思是，規則一直都很明確，‘頭對頭’不是關鍵，問題在于臨床試驗的設計和最終結果都足夠有說服力，特別是要滿足FDA的各項要求。”
目前，這一點仍無法蓋棺定論。不過，回顧其上市前的臨床試驗，盡管二者獲批前都未開展“頭對頭試驗”，但澤布替尼與信達生物信迪利單抗的實驗設計確實存在較多差異。
最基本的兩點——
一是前者開展了包括澳洲在內的國際多中心臨床試驗，入組患者涵蓋多個不同人種人群，而后者僅在國內開展實驗，即單一人群患者。FDA認為，這意味著其無法排除信迪利單抗可能由于環境、人種的差異等，導致存在劑量或不良反應等的差別。
二是，后者的臨床試驗設計以無進展生存期（PFS）為臨床終點，而FDA專家認為，應當以總生存期（OS）為臨床終點，OS才是最可靠的“金標準”。
在中國市場的監管政策下，這樣的試驗設計并無不妥。根據CDE于2019年發布的《晚期非小細胞肺癌臨床試驗終點技術指導原則》，“隨著治療手段的豐富，OS不斷延長增加了評價難度，因此單獨PFS或PFS與OS共同終點可被接受作為初治晚期NSCLC（非小細胞肺癌）注冊研究的主要終點。”
因而，目前所有已批的國產PD-1單抗的相關臨床終點都是PFS，但海外則不同，近年來美國批準的NSCLC藥物基本都以OS終點為主。
國內某知名腫瘤專科三甲醫院淋巴瘤教授告訴《財健道》，對于信達PD-1赴美上市遭到反對的結果，早有預期。此前在另一項小眾適應癥的臨床試驗中，信達曾因“結果有效率和完全緩解率數據過高，數倍于行業認知”而遭到業內質疑，“誰信呢？”
03 欲速則不達臨床試驗合理合規是關鍵
換句話說，信達生物折戟FDA的原因可能在于，其過于著急想要拿到第一個在美上市的國產PD-1的批件，僅用國內試驗數據匆匆到美國過堂，而“忽略”了美國FDA對創新藥審批的多項要求。
回到榮昌生物的維迪西妥單抗。
豐碩創投研究總監莫燦龍告訴《財健道》：“任何一款創新藥出海的成功與否，關鍵仍在于能否滿足未滿足的臨床需求。要做到這點，要么在同類產品中或某一細分適應癥上，速度處于前沿；要么風險獲益比要優于同類產品或現有標準療法。簡單說，要么快，要么好。”。
所謂“快”與“好”，二者都是相對概念，需要對比同適應癥的競品來看。
維迪西妥單抗在美國瞄準的首個適應癥，是尿路上皮癌。
而在這一適應癥上，美國FDA已于2019年12月批準由安斯泰來/Seattle Genetics聯合開發的ADC藥物Enfortumab Vedotin（簡稱“EV”）用于治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌。
此項批準所依據的臨床試驗納入了125例患者，之前都接受了PD-1或PD-L1抑制劑和鉑類化療。試驗結果表明，所有患者的客觀緩解率（ORR）為44%，完全緩釋率（CR）為12%，中位應答持續時間（DOR）為7.6個月。
而根據2021年ASCO大會上公布的最新數據，榮昌生物目前開展的II期臨床研究RC48-C009，入組64例患者為接受過目前所有有效化療（包括吉西他濱、鉑類和紫杉醇類等）失敗的患者。接受RC48-ADC治療的ORR為50.0%，中位DOR為8.3個月。
若直接對比，會發現ORR和DOR2項關鍵試驗結果數據，榮昌生物ADC均優于安斯泰來，但事實上，二者的試驗區別有三：
一是，與信達的Orient-11一樣，榮昌生物的國內試驗未入組不同人種患者；二是其入組患者數量較少，僅為EV試驗的1/2；三是EV試驗入組患者均為已接受過PD-（L）1治療的患者，與榮昌生物的化療后患者相比，難度更大，也更符合倫理。
所謂符合倫理，即在有更好的治療方法時，應當為患者提供這一選擇，而非用更次的化療方案或安慰劑作為對照組，即使這些患者只是試驗人群。
此次信達ODAC會議上，也有多個聲音明確提出相關質疑。
有提問者對信達生物在美國的合作伙伴禮來（Eli Lilly）發出質疑：“禮來對剝奪患者延長總體生存期的治療的化療組感到滿意嗎？禮來進行了多少次試驗，剝奪了患者獲得已知生存優勢的治療方法？”
一位在場專家也表示：“感到非常不舒服，因為已知療法可以改善一年以上的平均生存率，而患者卻沒有得到它。”
由此來看，榮昌生物ADC藥物開展國際多中心臨床試驗必不可少，并且合理、合規的試驗設計和執行十分關鍵。
04 靶點扎堆，同質化設計國產ADC再陷PD-1式“內卷困境”？
國產ADC藥物能否成功出海，歸根結底，考驗的還是新藥研發和ADC技術產業化的綜合實力。
莫燦龍向《財健道》表示，“截止2021年底，全球共有14款ADC藥物上市，我國只有1款國產的ADC藥物上市。毫不客氣地說，過去我國ADC藥物的發展程度是遠遠跟不上國外的。”
據《財健道》不完全統計，目前國內有產品進入臨床階段的國產ADC藥物企業共13家。
這些公司ADC藥物的靶點設計基本集中在HER2和Trop2，其中進入臨床試驗階段的HER2靶向ADC共有17個，幾乎占據半壁江山；同時，布局Trop2靶點的ADC企業有11家。
不得不說，從PD-1到ADC，國內新藥研發靶點扎堆、結構設計同質化的現象依然在上演。
某頭部機構醫藥分析師表示，但對比分析國內大部分ADC在研產品不難發現，其從單抗到linker、payload再到偶聯方式的選擇，都高度相似。即便已上市/進入臨床后期的產品，也很難讓人眼前一亮。“但ADC藥物最大的魅力，正在于其結構存在著無數種排列組合的可能，因此更有可能誕生天馬行空般的源頭創新。”
05 第一三共EnhertuADC界“天花板”煉成背后的啟示
在這方面，日本藥企第一三共以一款顛覆性ADC藥物提供了范例。
2019年，其開發的靶向HER2的ADC藥物Enhertu（Trastuzumab Deruxtecan，研發代碼DS-8201）獲批上市。而后被Fierce Pharma評為最受期待的十大新藥之首，并且被阿斯利康以69億美元的總金額引進了在海外的商業化開發權益。
如同PD-1界的“K藥”一般，Enhertu在臨床療效、穩定性、市場份額等各方面都成為ADC界的“天花板”。Evaluate Pharma曾預測，Enhertu在2024年的銷售額將達到20億美元。
由于療效突破顯著和適應癥豐富，據《Nature》文章測算，2020年以前上市的10款ADC藥物，到2026年Enhertu（上圖中藍線代表Enhertu，其后期增速一騎絕塵）預計將以62億美元的銷售額位居第一位，占據約40%的市場份額。
這項藥物最突出的過人之處在于其獨有的linker技術，據報道，第一三共的研發團隊當時合成了上百種linker，不斷優化篩選后，Enhertu每個抗體上所能結合的細胞毒藥物數量，史無前例地達到了8個。這為其帶來的威力好比，當對手（其他ADC藥物）的槍膛里只有3-5顆、甚至1顆子彈時，Enhertu有8顆子彈。
而第一三共開始做布局ADC項目的研發，始于2010年，除了百里挑一的linker，其對payload和抗體的篩選同樣千錘百煉。到今天，經過20多年的持續耕耘，第一三共在ADC方面的主要成功藥物也不過3款。其2021年發展計劃顯示，到2025年的未來5年里，第一三共預計將投入130億美金在這3款ADC藥物上，也就是說平均每款藥物每年將花費8.6億美金，這尚不包括在2021年之前10年的研發投入。
這恰恰提示了，剎那迸發而千古流芳的“創新”，與日復一日卻不見天日的“積累”，就好比一枚硬幣的正反面。研發成功的“好運氣”，只留給持續深耕的企業。
也正因如此，莫燦龍認為，作為下一代腫瘤治療技術，ADC藥物的發展現在還不到見分曉的時刻。“隨著政策、資本和人才的持續加碼，ADC藥物的國內外差距正急速縮小，處于快速追趕階段。”
如果把“照搬式”的Me-too藥物比作1.0階段，那么在跟仿的同時，能夠做出一些有臨床價值的改善（Me-better），或者在已經發現還未得到充分驗證的靶點進行嘗試（Me-faster），便可以稱為2.0階段。再進一步發展，則是First-in-class級的“全球新”3.0階段。
當前，國產ADC藥物正處于從1.0到2.0的追趕時期。
莫燦龍表示，國產ADC藥物的整體水平要想達到世界一流的水平，需要ADC藥物的整條產業鏈，包括藥物發現、臨床前研究、生產制造、臨床開發以及上市監管等均發展成熟。
最后，盡管Enhertu已經成為業界公認最為創新的ADC產品，但其仍有自己的缺陷，就是不良反應。
今年1月21日發表在《OncLive》的一項II期臨床試驗結果顯示，126位使用Enhertu的患者中，有85.6%發生了3級或3級以上不良反應，而使用化療的患者中的發生率為56.5%。而在更早前的一項其他臨床研究中，還曾4例患者因間質性肺炎不良反應而致死的事件。
不良反應的問題表明，行業“天花板”，也仍有被突破的空間，創新研發，就是不斷創造不可能。
參考文獻
【1】對話原國家藥監局首席科學家何如意：現在的任務是幫助中國創新藥出海，深藍觀，2022.02.14
【2】 ADC賽道競速賽：巨頭藥企引領，國內藥企迎收獲期，美柏醫健，2021.11.22
【3】創新藥研發專題系列——ADC：從模仿轉型創新之路，平安證券，2021.07.22
【4】手握8彈頭ADC“制導炸彈”，第一三共將如何布局中國腫瘤領域，E藥經理人，2021.04.06