文|氨基財經

PD-1賽道越來越熱鬧。3月24日，復宏漢霖的PD-1單抗斯魯利單抗獲批上市，中國醫藥市場迎來了第7款國產PD-1單抗。

如今PD-1單抗已經成為全球最成熟的產品，相關統計顯示，全球PD-1靶點藥物臨床試驗總數量已超過3400余項，其中中國（CDE注冊）為675項，約占全球總數的20%，幾乎涵蓋所有的癌癥適應癥。

斯魯利單抗上市后，國內PD-1市場的競爭將更加內卷，再加上海外產品的沖擊，PD-1市場留給剩余創新玩家的時間已經不多了。

受益于PD-1的火爆，免疫治療成為目前腫瘤領域受關注最高的療法。

但與PD-1火爆形成鮮明對比的是，同為免疫治療的CTLA-4抑制劑卻鮮有產品獲批，至今全球仍僅有百時美施貴寶（BMS）的伊匹木單抗（Y藥）一款產品上市。

你要知道，CTLA-4抑制劑才是世界上第一種獲批上市的免疫檢查點抑制劑。

早在2011年，Y藥就在日本獲批，開啟了免疫療法的先河，比第一款PD-1產品獲批整整早了三年?！癈TLA-4之父”詹姆斯·P·艾利森還因為發現CTLA-4蛋白，于2018年獲得了諾貝爾醫學獎。

那究竟是何原因阻礙了CTLA-4靶點的發展呢？放眼未來，CTLA-4靶點又有怎樣的發展趨勢呢？

01 險些被放棄的“神藥”

雖然CTLA-4抑制劑開創了免疫療法的先河，但在剛推出的時候卻并不怎么受待見。

Y藥上市初期，盡管在惡性黑色素瘤的治療上療效突出，能夠有效延長患者的生存期，但無奈于過高的副作用幾率，大幅限制了它的使用場景。

根據臨床試驗數據，Y藥試驗組患者中位總生存期達10個月，對照組僅為6個月；Y藥組患者一年期生存率46%，對照組僅25%；Y藥組患者兩年期生存期24%，對照組僅14%。

雖然各項數據幾乎翻倍，但卻是用極高副作用概率換取而來的。作為免疫抑制劑，Y藥極容易過度激活免疫系統，超過70%的患者會出現腹瀉、皮疹等副作用，更有甚者還因免疫系統過度激活而死亡。

如此背景下，CTLA-4抑制劑頭上首款免疫療法的光環愈發暗淡，再加上后來PD-1抑制劑的強勢崛起，導致后續大量的藥企都“放棄”研發CTLA-4抑制劑，將研發的重點放到PD-1抑制劑之上。

回過頭來看，PD-1抑制劑的價值毋庸置疑，但CTLA-4抑制劑也并非一無是處。雖然CTLA-4抑制劑可能會導致嚴重的副作用，患者的整體數據也并沒有那樣亮眼，但在Y藥的患者中，卻出現了一批“超級幸運者”。

在Y藥的回訪中，3年存活率約25%，這一數據雖對比化療有了翻倍的進步，但概率卻依然很低。然而，當我們將時間軸繼續拉長至10年，就會驚人地發現，Y藥的10年存活率也同樣超過20%。

數據背后意味深長，Y藥并非無效，而是使用條件太過于嚴苛，極容易出現副作用反應。而一旦在正確的患者身上使用，那么就會出現這樣幾乎“治愈”的神奇情況。

如此來看，Y藥并非一款完美的產品，在它身上依然存在極大的改善空間，如果產品能夠進一步得到完善，那么CTLA-4抑制劑或將大有可為。

 02 CTLA-4靶點機制爭議

雖然CTLA-4抑制劑被認定為第一代免疫抑制劑，但這個靶點的作用機制直到目前依然存在爭議。

最開始，CTLA-4抑制劑的機制被認定為解除對初始T細胞的“阻礙”，并準許它們在淋巴結中被激活，然后遷移到腫瘤部位對腫瘤細胞進行殺傷。

CTLA-4是一種與T細胞上的CD28有高度同源性的蛋白，他們都可以與B7分子（CD80和CD86）相結合。雖然這兩種細胞的同源性高達70%，但功能卻完全相反。

CD28屬于共刺激性免疫檢查點，與B7分子結合后，負責向T細胞傳遞激活信號，促進T細胞分化、增殖為效應細胞；而CTLA-4屬于共抑制性免疫檢查點，與B7分子結合后，負責向T細胞傳遞抑制信號，抑制T細胞的活性。

T細胞的活化激活總共需要兩步：首先T細胞需要完成抗原識別，即MHC呈遞的抗原信息與T細胞的TCR結合；然后需要協同共刺激分子，即B7蛋白與CD28受體蛋白結合，啟動免疫應答。

由于CTLA-4與B7分子的親和力更高，因此會競爭和阻斷CD28對T細胞的激活作用，從而造成對初始T細胞的“阻礙”，抑制T細胞的增殖和活化。CTLA-4抑制劑正是通過阻斷CTLA-4，從而重新激活T細胞分化、增殖為效應細胞。

然而，隨著人們對于CTLA-4靶點的逐漸熟悉，行業中開始出現另一種關于CTLA-4靶點機制的推測，這也成為CTLA-4抑制劑的重要破局方向。

這種觀點認為，CTLA-4抑制劑并沒有通過阻斷CTLA-4與B7間的作用來發揮抗腫瘤功效，而是通過抗體Fc受體介導的ADCC效應，有效清除高表達CTLA-4的腫瘤局部調節性T細胞（Treg），從而解除Treg的免疫抑制效應，達到抗腫瘤效果。

Treg細胞是一種抑制免疫功能的細胞，當T細胞與感染之間的戰爭結束后，Treg細胞就會發出攻擊停止信號，從而抑制免疫效應。

目前，究竟CTLA-4靶點的機制是免疫檢查點阻斷，還是Treg的清除，亦或者兩者共同起作用，仍存在很多的爭議。

對于藥企而言，究竟CTLA-4抑制劑是做成靶點阻斷為主的類型，還是做成Fc段介導的具備強ADCC效應的類型，依然是一個艱難的選擇。

盡管仍存在很多的不確定性，但新一代CTLA-4抑制劑已然成為業界研發的新方向，首先要做的就是降低毒副作用，一場CTLA-4抑制劑的減毒升維戰已經打響。

03 CTLA-4抑制劑的減毒升維戰

縱觀全球CTLA-4抑制劑市場，創新是發展的主流方向，基于技術上的差異性，目前CTLA-4抑制劑已經形成多個分支方向。

傳統CTLA-4抑制劑方面，唯一上市的Y藥，阿斯利康的曲美木單抗（Tremelimumab）被認為最有可能成為下一個上市的CTLA-4產品。

2020年，Tremelimumab與PD-L1抑制劑度伐利尤單抗（Durvalumab）聯用獲得FDA授予的一線治療肝細胞癌孤兒藥資格。目前Tremelimumab已經完成臨床三期試驗。

創新方面，推出首款CTLA-4抑制劑的BMS公司依然走在行業前列。

在CTLA-4靶點新機制爭論出現后，BMS公司就開始對CTLA-4抑制劑做出重大改革，設計出產品BMS-986218，并于2017年進入臨床。這款創新型的產品正是應用了全新的Fc修飾來增強ADCC功能的理論，通過消除Treg達到效果，有望大幅降低毒副作用。

同樣針對Fc修飾來達到效果的，還有BMS的另一款產品BMS-986218，以及Agenus公司的AGEN1181等產品。

除了針對Fc的修飾，BMS公司還在Y藥基礎上，增加了掩蔽肽，從而形成新產品BMS-986249。這種產品可以利用腫瘤微環境中特定高表達的蛋白酶，來選擇性激活Y藥，減少外周組織的毒副作用。

基本上，目前所有新型CTLA-4抑制劑路線全是在BMS公司的兩種方法上進行迭代，而這些設計能否奏效，依然需要看后續的臨床數據結果。

國內企業方面，天演藥業、信達生物、和鉑醫藥、祐和醫藥等設計的CTLA-4抑制劑，均屬于新一代CTLA-4抑制劑。除自主研發，恒瑞醫藥在去年11月份剛剛耗資11.85億元收購了基石藥業CTLA-4單抗CS1002的大中華地區權益。

對于恒瑞醫藥這樣一家老牌企業而言，為何要耗資不菲去收購一個前景未被證明且處于臨床早期的CTLA-4抑制劑呢？

04 打破PD-1內卷的排頭兵

恒瑞醫藥布局CTLA-4抑制劑，除了看重管線本身，更是一次針對未來的布局。

隨著PD-1行業內卷的不斷加劇，為了獲得差異化競爭優勢，PD-1聯合用藥已經成為大多數藥企的破局方向。

起初，藥企將PD-1聯用的方向鎖定在化療和放療上。直至2015年，BMS公司Y藥聯合O藥的雙免疫療法在黑色素瘤適應癥獲得FDA批準，才成功讓免疫聯合治療方案逐漸被行業內所接受。

按照主流的觀點，CTLA-4抑制劑與PD-1抑制劑相互協同。CTLA-4抑制，不僅可以促進更多免疫細胞的產生，還能清除掉腫瘤周圍起到反作用的Treg細胞，起到免疫增強的作用；而PD-1，則是阻斷腫瘤細胞的偽裝，讓T細胞火力全開，進一步放大免疫療法的療效。

今年3月18日，BMS公司的LAG-3抗體Relatlimab聯合PD-1療法被獲批用于治療轉移性黑色素瘤，讓LAG-3成為繼CTLA-4和PD-1后，全球第三個獲批的免疫檢查點抑制劑。

除CTLA-4和LAG-3，TIGIT也是目前比較接近于成藥的靶點，但可惜羅氏子公司基因泰克的TIGIT單抗Tiragolumab與PD-L1聯用方案，在3月30日以失敗告終，暫時無緣獲批上市。

過去兩年，幾乎所有靶點都進行過與PD-1的聯合試驗。但在所有的聯用靶點中，CTLA-4是除化療外，藥企開展聯合試驗最多的靶點，這使得CTLA-4抑制劑肩負起打破PD-1內卷的重擔。

在2019年舉辦的歐洲醫學腫瘤學會年會上，BMS公司公布了Y藥聯合O藥黑色素瘤III期臨床研究CheckMate-067的5年結果。OY治療組5年總生存率52%，O藥單藥治療組5年總生存率44%，Y藥單藥治療組的5年總生存率26%，聯合用藥效果顯著。

也正是依靠與O藥的聯用方案，Y藥營收近三年的持續增長，年化復合增長率達16.6%。由此足以從側面說明，CTLA-4抑制劑與PD-1聯合用藥的爆發潛力。

尤其是國內PD-1產品愈發內卷的當下，BMS這種免疫聯合治療方案值得國內公司學習，恒瑞醫藥耗巨資收購CTLA-4抑制劑背后，或也是為了自家PD-1產品進行鋪路。

畢竟，CTLA-4抑制劑已經成為免疫聯合治療方案的關鍵一環，同時也是熱門雙抗產品的重要靶點。康方生物的PD-1、CTLA-4雙抗產品已經在去年9年申請上市，有望成為國內首個上市的PD-1 雙特異性抗體；康寧杰瑞的PD-1、CTLA-4雙抗產品也剛剛完成三期臨床試驗。

中國藥企集中涌入PD-1賽道后，顯然產能已經過剩，如何找到差異化的發展之路將是它們下一步需要考慮的問題，CTLA-4靶點或許正是差異化的答案之一。

通過與CTLA-4靶點聯用或是做成雙抗，能夠有效的讓自家PD-1產品走出紅海，獲得差異化市場競爭力。

隨著更多基于CTLA-4靶點產品的獲批，免疫聯合治療方案或將逐漸成為主流，也有望進一步拉動PD-1產品的規模增長。