文 | 立方知造局 李昀
編輯 | 小材
縱觀整個傳染病史： 對天花的歸納猜測，讓人類擁有了疫苗；
對霍亂的樣本觀察，讓顯微鏡真正在細菌學研究上派上用場；
對大流感的公共衛生政策，讓口罩這一防護方法被人類接受；
對肺結核的天敵研究，讓抗生素打開了現代藥學的大門。可以說，人類在疫情下助人、自救的努力——是醫學技術取得進步的動力之一。
新冠病毒大流行已經走到了第三個年頭。這段漫長難熬的疫情，相對于天花、霍亂、流感、肺結核而言，仍然是一種非常年輕的疾病。歷史上，人類曾經花上幾百年才能對疾病做出直接有效的回應，而如今，一些突破已經在短短三年的時間里發生。
過去兩年，基于mRNA的新冠疫苗和療法取得了驚人進展。mRNA疫苗通過抽取病毒內部分核糖核酸編碼蛋白制成，它的問世和迅速普及為針對其他病毒的疫苗研發打開了大門，比如登革熱疫苗和埃博拉疫苗。
Moderna的mRNA新冠疫苗 圖源：Wikimedia Commons
今天，立方知造局邀請你：伴著室內或室外那一點春光，來和我們一起回顧人類醫學技術與大型傳染病之間相殺相生的過去和現在。
1. 從斑點惡魔到疫苗接種
時間: 18世紀疫情：天花突破：人類首次運用疫苗抗疫
16世紀，一種叫做斑點惡魔的疾病悄然潛入了阿茲特克人的營帳中，并且最終同西班牙人一道，在慘叫聲中統治了以墨西哥為代表的新大陸。 “它開始蔓延……病人實在是束手無策，只能像死尸一樣躺在床上，四肢甚至頭部都無法動彈。
許多人死于這場瘟疫，還有許多人死于饑餓。他們無法起床尋找食物，其他人都病得太重，無法照顧他們，所以他們餓死在床上。”
16世紀美洲原住民感染天花的記錄 圖源：Wikimedia Commons
在中國，人們把它叫做天花。它給染病者帶來水皰和高燒，并在幸存者身上留下難以消退的斑痕。 在此前的一百年里，天花的爆發被記載在歐洲各地的歷史檔案中。
但是，由于美洲新大陸一直保持著原始的隔絕狀態，當地居民對天花的免疫力遠遠低于歐洲殖民者。在疾病傳入后的很長一段時間里，美洲原住民的天花死亡率達到了90%。 當古老的政權像一只氣球一樣變得膨大而脆弱時，最終戳破它的往往是一根細細的針。
特洛伊的崩潰，靠的是一只木馬；君士坦丁堡的陷落，靠的是一道沒有上鎖的門；而阿茲特克與印加帝國的消失，靠的是微小的天花病毒，它讓殖民軍營的士兵因為信使的來往而得上這種烈性傳染病，最終讓逆轉戰局的政治強人暴斃。
1951年，這種改變美洲歷史的疾病才被墨西哥宣布在當地絕跡。
在英國，早期的天花治療方式是通過嘔吐。當29歲的伊麗莎白一世患上天花，沒能在嘔吐療法下得以好轉，宮廷御醫們另辟蹊徑——基于中世紀以來的色彩療法。她被一條紅色的毯子裹住，安置在火光旺盛的壁爐旁邊。
伊麗莎白一世 圖源：Wikipedia
女王最終被玄學拯救，將人類帶出天花陰影的，是一個叫做愛德華·詹納的醫生。因為他為天花創造的治療方案，疫苗第一次登上了人類歷史的舞臺——基于一種粗糙的經驗總結方式。
詹納注意到，幾乎所有擠牛奶的女工，都有過得牛痘的病史——她們患上皰疹、發熱、嘔吐等和天花相似卻更為輕微的癥狀，但在天花疫情中未受感染。
1796年，詹納從一名擠奶女工的手上取出牛痘瘡疹中的漿液，接種至8歲男孩菲普斯的胳膊上。在一波天花瘟疫中，男孩沒有患病。
1798年，詹納宣布天花可以通過牛痘接種進行預防，并在整個歐洲醫學界獲得了認可。 幾年后，這種療法也帶來了一種新的醫學概念——疫苗接種，也就是將病毒及代謝產物輸入進人體并刺激免疫力的獲得。
正是疫苗這種300年前的治療手段，成為如今對抗、防御新冠病毒的主流方法——在身體不患重病的情況下，刺激免疫細胞對病毒的記憶，開啟人體防御機制獵殺病毒的游戲。
如果沒有天花以及詹納為預防天花做出的努力，人類在傳染病防治上還需要圍繞護理、照顧、減緩病癥的目標而打轉許多年。
愛德華·詹納 圖源：Wikimedia Commons
一直以來，水、食物、溫度、空氣等生活條件被視作大規模疾病的歸因，也成為了解決健康問題的唯一手段。 換句話來說，人們曾經相信傳染病和生活中的必要元素一樣，是不得不接受的人生現實。能做的，只有改善健康環境，然后祈禱。
對于17世紀的墨西哥人而言，天花是一種自然凈化不良能量的方式，就像歐洲人相信瘟疫與黑死病是天罰的一種征兆。 而牛痘以及之后更多疫苗的發明，改變了人類看待流行病的方式：不再恭順于命運與玄學，而是厘清致病的邏輯鏈路，并尋求一種理性的方式，以微小代價刺激免疫力，降低疫情帶來的傷害。
1979年，WHO正式宣布：天花在全世界范圍被根除。 今天，疫苗成為阻擋流行病的重要工具之一，它們將渡過邊境、洲際，輸送至全球化網絡的每一個節點。這需要冷鏈物流的配合——讓疫苗在長時間恒溫條件下保證效用。
2. 從霍亂到顯微鏡細菌學
時間: 19世紀
疫情：霍亂
突破：用顯微鏡找到致病源
詹納曾這樣描述他的科學工作：“從本質上來說，醫學家就像如同沒有安全燈的礦工一樣，在黑暗中摸索。” 其實，安全燈早已存在，只是人們還沒有摸到開關的按鈕。但在19世紀，霍亂的流行將醒示醫學家們如何點亮第一盞安全燈——顯微鏡。
19-20世紀是霍亂頻發的年紀。 《威尼斯之死》中，德國作家因為吃了過熟的草莓而染上霍亂，最后倒在南歐的沙灘上；《霍亂時期的愛情》中，哥倫比亞的年輕人因霍亂相識相愛；在中國的很多影視作品里，虎烈拉——霍亂的另一個名字，成為災難與恐慌氛圍的重要注腳。
染上霍亂的人，會出現腹瀉、脫水、嘔吐現象。如果不能得到有效救治，病人將無法進食、四肢痙攣，在劇痛中死去。但沒有人能準確判斷霍亂的傳播歸因。
19世紀中葉，一名叫約翰·斯諾的英國醫生首先提出霍亂通過水傳播的理論。想法依舊是樸素的經驗判斷——如果霍亂通過空氣傳染，那么發病部位應該是肺部而不是腸道。 這種雛形期的流行病學意識為霍亂病原體架構了一張地圖，直至顯微鏡的運用，讓科學家們最終找到了它的準確位置。
德國人羅伯特·科赫的顯微鏡并沒有先進多少——他使用的，只是妻子給自己的30歲禮物。讓一切不同的是，他將顯微鏡下看到的微觀世界和流行病學做了大膽的關聯。
科赫和妻子 圖源：Wikimedia Commons
1883年6月，第5次世界性霍亂襲擊埃及，科赫帶隊支援。科赫通過顯微鏡，在死者的腸黏膜上發現了一種特別的微生物——“有點兒彎曲，有如一個逗號”——霍亂弧菌。 這套將疾病因果關系與特定微生物聯系起來的方法成了現代細菌學的起點。
人類的醫學技術從知其然跨越到了知其所以然的新時期。醫學的目標，不僅僅是讓人們不再得病，而且是理解真正的致病原理。
新型冠狀病毒是這場持續了3年疫情的元兇，人類第一次通過顯微鏡觀測到它，發生在1964年。蘇格蘭醫生阿爾梅達從英國薩里郡一名寄宿學校學生的洗鼻液中，找到了一種像流感病毒卻不完全一樣的顆粒——橢圓形周邊像日冕一樣突起。
但她的成果遭到主流醫學雜志否決，被一些專家武斷地認為只是圖像不清晰的感冒病毒。
3D冠狀病毒 圖源：Wikimedia Commons
直徑120納米的冠狀病毒，如今被感知存在的方式是抗原和核酸檢測。核酸檢測是通過偵察搜索的方式確定獵物的位置；而抗原檢測是通過陷阱觸發的那一記“咔噠”聲，從而確定獵物的存在。
3. 從西班牙大流感到口罩
時間: 20世紀初
疫情：西班牙流感
突破：口罩被用于防控疫情
以上說的天花、霍亂，如今在全球范圍內已經罕見甚至絕跡了。而1918年的西班牙大流感，不僅如今依然在人類家庭間散布噩夢，并且塑造了幾乎所有晚近世代的傳染病樣貌。
1918西班牙大流感的漫畫形象 圖源：Wikimedia Commons
之所以將其稱為現代“大流行之母”，是因為它具有這個時代的我們所熟悉的一切流行病特質：長期存在，傳播快速，產生的免疫期效短，病毒不穩定。
一百年前的那場流感曾經感染了5億人，殺死了5000萬-1億人口，其中絕大部分是健康的青壯年。 “從窗子望出去，你就能看到大片的尸體。
人們把尸體的雙腳撐住，使其靠在窗臺上。這樣，公共援助機構就會來把尸體運走。但是，這項服務不夠及時，最后空氣中開始彌漫臭味，尸體開始膨脹腐爛。很多人就把尸體直接扔到了街上。”——這是當時巴西里約熱內盧的情景。
在當時的世界，只有少數人的命運因這場災難發生了積極的轉變，比如美國前總統特朗普——在祖父死于西班牙流感以后，他的父親將遺產投入房地產業，后來才造就出他這個“身家幾十億的地產大亨”。
1918大流感期間的堪薩斯 圖源：Wikimedia Commons
霍亂之后，科學家對細菌的深入了解并沒能拯救人類。
在當時，人們對于病毒的認識有限，因此一度認為咳嗽、發燒、疼痛的癥狀都是由一種叫“費佛氏桿菌”的細菌導致的。然而這種猜想很快就被科赫法則第一條推翻——病原體必須在所有病例中均被發現，且在健康的生物體內不被發現。實驗發現，并非所有患者的痰液均能培養出這種細菌。
同時，疫苗接種的方式似乎也無法包攬人類的預防手段了。 流感病毒自身極不穩定，其遺傳細節頻繁改變。因此，所有新的大流行肯定來自另一種病毒，它可以繞過人們上次注射的疫苗抗體。 這兩種利用過往技術的對抗方式均告失敗。
最終科學家意識到：一種體積小于細菌，可以傳播疾病的物質，無法通過疫苗方式對其侵入進行完全根除。 同時，許多醫生發現，他們在近身接觸病人時會染病。
流感通過空氣飛沫傳播的假設被初步確立。 在當時的醫療條件下，人類無法像對待細菌那樣消殺病毒，也無法及時找到適合的滅活疫苗。政府只能通過設置公共衛生政策，在最大程度上限制流感病毒的傳播。口罩，在人類歷史上，第一次被大規模應用。
在此之前，口罩是屬于醫生的身份標識。 17世紀，瘟疫醫生的鳥嘴口罩出現，來隔絕傳染病環境下的“瘴氣”；19世紀末，飛沫傳播理論被提出，口罩成為手術室中的標配。
鳥嘴醫生 圖源：Wikimedia Commons
而在1918年秋天，美國的七個城市實施了第一次頒布了強制性的口罩法。在執行初期，這種新興事物很快遭到了人們的強烈反對。
當時，最簡易的口罩是用松緊帶或膠帶固定的折疊紗布，人們把它稱作為“意大利餃子皮”，有人給汽車或狗戴上紗布以示嘲弄。
在當時，違規者會被判處5-10美元罰款，或10天的監禁。 （1918年的11月9日，舊金山因為不戴口罩而被捕的市民高達1000人。城市監獄人滿為患，連坐下的空間也沒有；為了協助管理，政府還增加了警察輪崗和法庭開庭的次數。） 口罩法的疾病防控效果是肉眼可見的：強制指令頒布后，舊金山市新增流感感染人數下降了80%。
同時，恰逢第一次世界大戰末期，生產防毒面具等戰備物資的企業，漸漸轉向醫用口罩的生產，保障了口罩的社會供給。
1918美國喬治亞的橄欖球賽現場 圖源：Wikimedia Commons
當人類越來越習慣于口罩這種新型防具的使用后，口罩的生產技術也在不斷更新。20世紀 30年代起，人們將導流原理應用于口罩設計中，將材質換成無紡布合成纖維，在外觀、過濾效率、以及舒適度上進行了更受歡迎的設計與生產。
新冠疫情下，口罩能夠降低98.5%的傳染率。 如果新冠病毒感染者不戴口罩，健康的接觸者戴口罩，感染率是70%；如果新冠病毒感染者戴口罩，健康的接觸者不戴口罩，感染率是5%；如果兩人都帶口罩，則感染率是1.5%。
現在人們對于流行病的共識，也在1918流感中誕生了大致的輪廓：可以幫助躲避疾病的，不僅靠醫生的診療，還要靠個體的衛生措施。
4. 從肺結核到抗生素
時間: 19世紀-20世紀
疫情：盡管對于肺結核是否屬于疫情范疇存在爭議，但它對醫學發展推動同樣重要
突破：發現治療傳染病的抗生素
肺結核，早在距今7000年前就已經出現。和許多急性發病的傳染病不同，肺結核病人會經歷一個緩慢衰弱的過程。 19世紀上半葉，那是一個歐洲貴族的失落時代，而結核病似乎被當成了一種貴族精神的英雄主義時髦審美。
在大仲馬筆下的茶花女身上，在人們將這種“上帝的疾病”與肖邦音樂才華的聯系上，肺結核成為了一種優雅、高貴、凄美、不幸的命運簽名。它還有另一個憂郁稱呼——白死病。
茶花女海報 圖源：Wikimedia Commons
直到19世紀末期細菌學的建立，一種平凡細菌的發現打破了這種粉色的死亡神話。1882年，發現了霍亂致病細菌的科赫宣布發現結核病病原體——結核分枝桿菌。
人類首次找到肺結核的病因。 然而，即使找到了病因，對于這樣一種慢性疾病，貧民似乎并不覺得它比貧窮更可怕，富人也可以通過康養的方式對病癥進行緩解。通過運動、新鮮空氣、水療和休息來改善身體系統的治療方法，帶動了那個時代的療養院產業。
可以說，雖然當時的生物學已經有了許多硬核發現，但是由于這些發現主要關注在病原體而非怎樣解決病原體，醫學依然在某種程度上處于軟性停滯期。要治療肺結核這一疾病，就需要硬碰硬的藥物。
科學家們一直在自然界中尋覓一種物質，可以充當肺結核病原體的天敵。直到1943年，美國生物學家瓦克斯曼和薩茨在土壤中發現了一種名叫灰色鏈霉菌的細菌，并從中提取了對肺結核直接有效的分子，將其命名為鏈霉素。
瓦克斯曼和他的團隊 圖源：Wikimedia Commons
這是人類歷史上繼青霉素之后的第二款抗生素，也是第一款專效治療傳染病的抗生素。 在之后的幾年，這些魔法子彈被迅速填充到醫藥公司的彈藥庫中。
1946年，默克公司投入350萬美元建立了第一家制造鏈霉素的工廠，隨后又有8家醫藥企業開始同時生產鏈霉素，開創了不僅是結核病治療、同樣是抗生素藥物的新紀元。 二戰結束兩年之后，青霉素和鏈霉素的銷量占了人類合成藥物總量的一半。 然而就像病毒和人類的貓鼠游戲一樣，細菌也最終和人類陷入了一場名為耐藥性的纏斗中。
很快，人們發現：由于抗生素的大量使用，結核桿菌已經發展出了對鏈霉素的耐藥性，這嚴重限制了鏈霉素對結核病的臨床應用。而它的后繼者：異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺，這些一線抗生素依然繼續遭遇著偶爾失靈的耐藥困境。
如今，結核病仍然是世界上最致命的傳染性殺手之一。每天，近4000人死于結核病，近2.8萬人患上這種疾病。2019年，感染耐藥結核病的人數達到了46萬人。
1958年，醫生和護士查看肺結核病人的x光片 圖源：Wikimedia Commons
從結核病的歷史來看，人類通過抗生素經歷了無藥可用，到有藥可用，再到用藥過度的轉折。WHO曾不斷警示，抗生素濫用問題已經成為目前全球最緊迫的公共衛生問題之一。
這場抗生素與結核病乃至細菌的緊迫戰事，如同正在研發的抗癌藥追擊著不斷裂變的癌細胞。為了縮短研發周期，醫藥行業誕生了一種新模式——CRO（醫藥合同研發企業），CRO企業打通了研發和生產端，將抗癌藥研發時間縮短3年。
尾聲
2022年的春天即將在窗外走遠，我在窗內讀到《鼠疫》中的一段文字： “自從封城以來，沒有一輛車駛入城里。而且從那天起，在大家的印象里，汽車都開始兜圈子了。站在地勢高的林蔭大道上眺望，也覺得港口呈現一種奇特的景象。往常那么繁忙，成為沿海首屈一指的港口，猛然間蕭索冷清了。”
從天花肆虐，到霍亂傳播，再到西班牙流感爆發，四個多世紀之后，人類已經極少因為不清楚微觀世界中致病源形態和疫情傳播脈絡而感到恐懼，人類學會用顯微鏡摸清疫情的傳播鏈路，也通過口罩和酒精、疫苗和冷鏈防疫，形成一道道安全屏障。
在大型傳染病的沖擊下，我們需要在防控與防御傳播擴散中做出切實的創造和修改，并且憑此撬動一個富有可能的未來。烏云終會散去。