文|動脈網
眾所周知，由于癌癥是極其復雜的疾病，腫瘤NGS臨床應用的需求雖大，難度和挑戰卻高。“即使是同一種癌癥，每個癌癥患者的情況也不同。從這個意義上講，腫瘤NGS是真正的基因大數據，而基因數據的準確分析和解讀，也并非易事。”吉因加副總裁田超在此前的媒體訪談中曾介紹。
7月初，燃石醫學拋出一個重磅新聞，宣布與華大智造達成戰略合作，雙方將探索商業化服務和IVD產品開發。在此之前，燃石醫學一直是Illumina在國內最大的腫瘤客戶之一。盡管雙方并沒有披露此次合作的具體金額，但這件事情本身便耐人尋味，畢竟根據過往的經驗，對于面向臨床的腫瘤NGS巨頭而言，轉換或者新增技術平臺不會是輕松的決定，尤其是在已經基于進口平臺積累了一些渠道資源、拿下了一些產品資質的情況下。
有意思的是，不光是燃石醫學，似乎一夜之間，腫瘤NGS廠商們不是已經上了國產測序平臺，就是在上國產平臺的路上。誠然，成本重壓和監管趨嚴之下，轉投自主性更強的國產測序平臺，不失為一種解題思路。但國產測序平臺到底是解基因測序服務商的燃眉之急還是長久之計？或者基因測序平臺的風向就此變了？我們跟幾位從業者聊了聊。
腫瘤NGS頭部廠商，過半用上國產平臺
基因測序平臺是基因檢測行業最貴也最核心的工具，正是基于測序平臺下機的數據，基因測序服務商才能開發軟件、試劑來開展精準醫療業務。以往，基因測序服務商幾乎不用考慮選擇誰家的測序平臺的問題。因為在那個被Illumina、Life Tech和羅氏等進口品牌壟斷的賣方市場中，大多數人只是從Illumina幾款主流機型中選一些來構建技術平臺。直到現在，他們仍主要基于Illumina的測序平臺做服務。
然而這種平衡，被華大智造打破了。據動脈網不完全統計，除了華大基因和燃石醫學外，吉因加、泛生子、臻和科技等腫瘤NGS頭部廠商，悉數將代表國產自研的華大智造納入自己的基因測序平臺體系中，而他們每年產生的腫瘤NGS測序數據量占據了國內市場的半壁江山。
吉因加自始選擇了國產的基因測序平臺，是國產平臺的堅定支持者。據了解，在自主品牌測序儀Gene+Seq-2000和Gene+Seq-200中，吉因加基于華大智造測序儀的DNBSEQ核心技術進行針對腫瘤應用的細節優化和改造，在2019年8月即獲得國家藥品監督管理局批準的醫療器械注冊資質。
自主儀器平臺疊加Gene+OncoBox配套軟件和肺癌基因檢測試劑盒，吉因加得以快速實現腫瘤NGS產品在臨床端的廣泛滲透。過去2~3年間，吉因加通過招標方式，將這一整套的國產化解決方案投放到各大醫院，實現了院內的應用落地。
早在2019年，泛生子也率先接過華大智造拋來的橄欖枝，先是將專利“一步法”技術搭載到華大智造的基因測序儀中，壓縮了測序的建庫時間，而后基于華大智造的DNBSEQ技術，正式推出基因測序儀GENETRON S2000，一舉成為國內手握IVD資質最多的腫瘤NGS廠商。目前，GENETRON S2000已在腫瘤基因檢測中得到廣泛應用。
此外，搶先布局MRD的腫瘤NGS企業臻和科技，在拓展業務新場景的時候，也采購了華大智造的測序儀，并將其中的DNBSEQ測序平臺加入到后續開發的全鏈條集成自動化NGS檢測系統中。MRD可用于對中晚期腫瘤患者進行治療后的復發監測，被認為是腫瘤NGS最具潛力的新應用場景。據了解，2017年啟動MRD檢測業務布局以來，臻和科技先后推出多個癌種的MRD檢測產品。“這兩年，國產測序儀在堿基質量、變異檢出方面表現很好，”臻和科技實驗室總監兼無錫基地副總經理柳偉告訴動脈網。
有從業者向動脈網透露，“世和基因正在評估納入華大智造的基因測序平臺的可能性。”可以預料，在業務體量上，華大智造追趕Illumina的速度很快。
底層邏輯是國產平臺的迭代升級
實際上，如何處理與上游基因測序平臺的關系，一直是基因測序服務商們的心病。
基因測序儀的特殊性在于，它開機運行需要配合專門的試劑，而這種試劑只有測序儀的原廠商可以提供。這就是著名的“打印機+墨盒”模式。在這種模式下，機器本身只是基因測序儀廠商參與基因測序服務商生意分成的敲門磚，在機器使用期間，他們可以不斷調整試劑的價格來本質上實現商業收益的再分配。
基因測序儀的基礎理論極其復雜，制作工藝也非常精密，如此高壁壘讓基因測序儀廠商可以一再提高試劑價格，壓縮基因測序服務的盈利空間。而在沒有其他品牌可選的情況下，基因測序服務商卻不可能出于商業利益考量而放棄這些平臺。畢竟對于基因測序服務商而言，在數據質量、技術支持、測序速度、運行成本等因素中，數據質量的考量始終是核心。“測序儀是高度精密的儀器，應用層面對性能的要求很高。”柳偉指出。
所以在腫瘤NGS廠商普遍開始上國產測序平臺的背后，是后者性能的大幅度提升。由于高通量測序需要捕捉樣本中微量的DNA，選擇以怎樣的方式擴增、富集DNA，在一定程度上決定了測序平臺的運行效率和效果。與進口平臺多基于PCR來完成DNA擴增，可能導致錯誤累積不同，華大智造的DNBSEQ不涉及PCR，是目前全球少有的能夠在溶液中完成模板擴增的技術，其在測序中使用DNA納米球并進行信號放大，每次以固定單鏈DNA為模板進行滾環復制（RCA），避免錯誤累積，有效提高測序準確度。動脈網了解到，過去幾年間，華大智造在測序樣本制備、文庫構建方面形成了一系列專利技術，比如OnestepRCA一步反應技術制備DNB、CoolMPS技術基于特異性抗體來識別堿基等，為不斷提升測序準確性和讀長、壓縮測序時間奠定了基礎。
此前，曾有研究團隊做過DNBSEQ-T7和Nova Seq 6000在全基因組測序應用中的比較分析。結果表明，這兩個平臺在片段分布、基因組覆蓋率、變異檢出等方面的表現幾乎沒有差異，甚至在一些大片段缺失的檢測上，DNBSEQ-T7的表現比Nova Seq 6000更好。此外，DNBSEQ-T7可以同時上4張PE 150讀長的芯片，單次測序通量達到6T，比Nova Seq 6000更高。
首個基于華大智造DNBSEQ-T7測序儀的獨立驗證結果于預印本網站BioRxiv發布 圖片來源：BioRxiv.org
“實際上，現階段不光是基因測序儀，還包括生化分析儀、免疫化學發光儀等都在向國產過渡。”柳偉表示，“它的底層邏輯在于，國內整體制造業水平和技術創新能力的提高。”除了更好的測序質量外，國產平臺的測序速度也更快。比如，用PE 100通量的芯片來產出1T基因數據，DNBSEQ-T7耗時20小時，而Nova Seq 6000則需要24小時，“對于臨床應用而言，壓縮下來的4個小時是非常寶貴的。”柳偉指出。
但國產替代的過程也并非一蹴而就。
這是因為，腫瘤NGS的有效臨床應用，是基因大數據、儀器和試劑默契配合的結果，監管端對于基因檢測的要求也不斷收緊，如果中途轉換測序平臺，勢必會增加基因測序服務的成本。因此，起初，嘗試國產測序平臺的多是尚處于產品研發早期的后發腫瘤NGS廠商，而商業化相對成熟的廠商，則在近年來才開始啟用國產平臺。“腫瘤NGS在臨床的應用非常依賴基礎科研的轉化，”某頭部腫瘤NGS公司相關負責人告訴動脈網，“在這方面，由于啟動時間更早，基于海外平臺的科研項目數量和深度都具有優勢，全球藥企的藥物研發也大多基于海外平臺開展，這讓腫瘤NGS廠商在早期開發中存在一定的路徑依賴，以海外平臺為起點做開發。”
“但國產平臺正在快速融入全球的科研生態和新藥研發”， 該公司相關負責人介紹，“如果能夠把更多的海外用戶納入到研究中來，讓國產平臺成為基礎的研究工具，我相信它普及的速度會更快。”今年5月份華大智造在其2-color測序專利技術和Illumina的專利訴訟中，根據陪審團判決將獲得3.34億美元賠償，并且將在8月底進入美國市場。同時，在歐洲市場上華大智造最近也發布了HotMPS測序試劑，并根據英國法院簽署的同意令開始接受訂單，這意味著國產平臺的全球化在今年下半年將加速推動。
而隨著國產測序儀性能認可度的提高，對那些已經商業化的產品或服務，腫瘤NGS廠商也啟動了測序平臺的切換的系統評估，甚至摸索雙平臺注冊的新路徑。據動脈網了解，對于有入院需求的用戶，華大智造提供基因測序儀和自動化等產品，來協助進行院內NGS實驗室建設。越來越多的第三方公司也在開發國產測序平臺的兼容試劑或分析軟件，為基因測序服務商根據院端需求進行運營方案設計提供了更多元化的選擇。
“在當前時點選擇轉換國產平臺，其實也是看重國產平臺未來可能產生更多臨床應用的價值，”這位相關負責人進一步表示，“用更高效的技術平臺體系去帶動更多的臨床轉化。”
此外，出于人類生物數據安全性考量，國家不僅出臺了相應的法律，更鼓勵各省在采購生命科技核心設備時鼓勵采購國產化平臺，并將“采購國外基因測序儀”寫入“進口限制名單”中，這無疑對國產測序平臺搶占市場形成了助力。
未來，市場重構進行時
過去10年間，基因測序成本經歷了比手機流量費更快的斷崖式下跌，沉淀下的數據體量卻急遽擴容。
基因科技的臨床應用，是一次又一次高潮迭起的創新探索，也慢慢成為基因測序平臺廠商的必爭之地。從曾一度陷入紅海之爭的伴隨診斷，到如今火熱的MRD檢測和即將到來的泛癌種早篩，基因測序服務商用NGS技術解決了人類的許多未知難題，也反復證明了基因測序在臨床端強大的爆發力。如今，無論是進口廠商還是國產廠商，都在主動加強與中游測序服務商的聯系。這看似廠商之間的競爭行為，但本質是市場規則的改變。
對于基因測序儀廠商而言，未來的基因測序市場已經不是簡單地賣掉儀器和試劑，而是提供行之有效的解決方案，讓基因測序服務商的產品和服務真正能夠嵌入臨床應用場景，觸達終端用戶。因為基因測序儀最大的競爭壁壘，已經不是技術和工藝本身，而是如何用技術去解決實際問題。
而在這個新的競爭場域里，每個人都重新站在起點上。如果說在上一個競爭階段，發力更晚的國產基因測序平臺廠商奮力追趕，才逐漸搶回存量市場，未來更大的增量市場卻給了他們一個更友好的起點。因為在新的競爭階段，基因測序平臺廠商和基因測序服務商的互動成為更加重要的因素。
比如，腫瘤NGS應用這個最為成熟的應用場景，產品的合規性已經成為幸存下來的基因測序服務商的標配，而臨床滲透能力成為市場競爭的關鍵點。畢竟，目前已經有14款基于NGS技術的腫瘤伴隨診斷產品獲得醫療器械注冊資質，而在國內，醫療資源分布不均衡，患者群體也相對分散，院內的腫瘤NGS需求差異化程度高。
要推動腫瘤NGS檢測真正進入臨床診療流程，相應產品必須操作簡單，并能與信息系統整合，這對基因測序儀的自動化、智能化和數據安全提出了很大的挑戰。現階段，即便進口基因測序儀廠商也尚無標準的整體產品組合方案。從而，為基因測服務商配置臨床的測序產品，也成為基因測序平臺廠商建立競爭優勢的關鍵。而了解國內各級醫院的臨床需求，無疑是國內廠商更擅長的事情。
再如，在一些新的應用場景，小規模的模型驗證對于大多數致力于開發臨床級腫瘤NGS產品的測序服務商而言，已經完成了know how的探索，眼下的難點在于如果基于穩定的測序平臺，完成大規模，甚至超大規模的樣本驗證。據動脈網此前統計，燃石醫學的ELSA-seq技術、和瑞基因的HIFI技術、鹍遠生物的PanSeer 、世和基因的MERCURY技術等基于NGS平臺的泛癌種早篩技術紛紛完成了大量回顧性樣本的模型驗證，陸續進入大規模人群前瞻性研究階段，對NGS技術臨床應用的質與量都提出了更高要求。
這時，基因測序平臺廠商一方面需要幫助基因測序服務商控制成本，另一方面，更重要的，則是前置性地配合做一些性能驗證。此前，吉因加副總裁田超在談及MRD產品開發時，就提出，如果沒有國產化，其實很難把這樣的新產品價格降下來，也很難讓基因技術惠及更多的國內腫瘤患者。而在性能驗證方面，由于項目一旦啟動，規模巨大，如果中途轉換將造成巨大損失，這就需要測序服務和技術平臺團隊默契協同，前瞻性地梳理實驗中可能出現的問題，對技術平臺完成一系列的性能驗證評估。
誠然，國產測序平臺已經在一定程度上重構了基因科技的上游市場。但如何讓更多基因科技創新轉化為高效的臨床產品，還需要專業的基因測序服務和高品質的基因測序儀廠商開展更豐富、更深度的合作。而國產測序平臺在生態互動層面的內生優勢，無疑給市場帶來了更多期待。那么，國產測序平臺闖入后的市場終局將形成怎樣的結構，我們拭目以待。