文｜氨基財經 

1年前，安進KRAS G12C抑制劑獲批，徹底改寫KRAS靶點不可成藥歷史，讓市場為之振奮。

也正因此，這一領域涌入了眾多國內藥企。除了進度領先的再鼎醫藥、加科思等藥企之外，還包括益方生物、勁方生物、勤浩生物、貝達藥業、君實生物、艾力斯等。

看上去，KRAS G12C抑制劑成了又一個競爭激烈程度不輸PD-1的市場。這是否意味著，KRAS靶點已經沒有看點了嗎？答案顯然并非如此。

作為首個被人類發現的致癌基因，KRAS靶點固然已經告別“不可成藥”歷史，但依然還有很長的路要走。

因為，KRAS G12C突變只是該靶點極為細分的一個種類。對于任何一家藥企來說，僅靠KRAS G12C抑制劑也很難成為“藥王”。

泡沫本身并不可怕。對于任何一個行業來說，泡沫都是利弊共存。泡沫的好處在于，會吸引大量資源投入，助推行業快速發展。

對于需要沖破天花板的KRAS靶點來說同樣如此。在KRAS G12C抑制劑之后，國內藥企開始圍繞KRAS靶點進行廣泛布局。

較量，才剛剛開始。

極度分裂的大靶點

作為人類歷史上第一個被發現的致癌基因，RAS基因突變與約20%的腫瘤有關。RAS基因突變，會不斷刺激細胞增殖、遷移，導致腫瘤發生，常見于胰腺癌、結直腸癌、肺癌領域。

RAS基因突變分為多個類型，包括KRAS、NRAS、HARS。其中，KRAS是最為常見的突變種類，占比約85%。

簡單換算下，KRAS基因突變大概與17%左右的腫瘤相關。單從這一數字來看，KRAS基因突變無疑是一個大靶點。

但事情沒有這么簡單。KRAS靶點雖大，卻難以聚焦。因為突變位點太多，導致KRAS基因突變被分成了諸多細分子集，包括G12C、G12D、G13D突變等等。

極度分裂的情況下，KRAS靶點細分子集的患者群體規模并不大。

以美國市場為例。如下圖所示，雖然美國每年新發腫瘤患者中，KRAS突變患者數量超過10萬人。但占比最高的G12D突變，新發患者人數不過5.1萬人，而像G12V、G12C等則是更少。

并且，這些突變患者又存在于各個不同的腫瘤里面，使得市場進一步分散。例如當前開發最為火熱的KRAS G12C抑制劑，主要患者在肺癌領域。這導致藥企開發的難度和成本都大幅增加。

國內也是如此。因為種群差異，相比于海外國內KRAS G12C突變屬于更為罕見的類型。根據益方生物招股書，目前國內最為常見的突變位點之一KRAS G12C，2020年發病人數只有約為4.3萬人。

而這4.3萬人，又存在于肺癌、結直腸癌和膽管癌等細分市場。發病率方面，肺癌大約是4.3%，結直腸癌大約是2.5%，膽管癌則是2.3%。

很顯然，對于藥企來說，要想在KRAS靶點站穩腳跟，需要滿足更多患者需求，以沖破靶點割裂導致的天花板。當然，要做到這一點并不容易。

逐個擊破曙光漸顯

目前，盡管針對KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者已經有所突破，但對其它適應癥以及其它類型的突變依然需要藥企們不斷探索。

一直以來，針對KRAS基因突變的靶向性成藥之路頗為坎坷，核心原因在于不管是直接“殺死”基因突變的KRAS蛋白，還是抑制其復制功能都很困難。

KRAS蛋白是一種非常小的分子，表面相對光滑，難以找到用于藥物結合的“口袋”，無法直接消滅；KRAS對提供能量的核苷酸GTP具有超強的親和力，因此普通藥物很難與GTP競爭，間接打擊KRAS蛋白。

某種程度上來說，KRAS G12C抑制劑的誕生是幸運的。因為科學家們發現，KRAS G12C突變點是從甘氨酸突變為半胱氨酸，這種突變位點與不可逆抑制劑的結合破壞了switch-I和 switch-II口袋，才讓我們有了可乘之機。

盡管取得了這一成功，但由于其它突變并非半胱氨酸。在欠缺非半胱氨酸以外殘基的低親核性的情況下，靶向KRAS的其他非半胱氨酸熱點突變體的共價藥物仍有待開發。

當然，事在人為。隨著KRAS G12C抑制劑的突破，也給人們帶來更多的靈感。如今，這一成功便有可能復制到KRAS G12S突變體上。

日前，在攻破KRAS“不可成藥”性中做出突破性貢獻的Kevan M. Shokat教授團隊在Nature Chemical Biology上發表最新研究顯示，通過特異性共價抑制的邏輯，將β-內酯的結構成功添加在Mirati公司KRAS G12C抑制劑adagrasib的骨架上。

經過多次優化生成的抑制劑，能夠特異性與KRAS G12S突變體共價結合，顯著降低突變體的活性，同時并不會對野生型KRAS蛋白產生影響。

雖然這一研究聚焦于KRAS G12S突變體，但是他們相信這一策略為靶向絲氨酸增添了一種新工具，可以用于靶向其它攜帶絲氨酸的靶點。至于是否可行，還需要時間來驗證。

相比之下，非共價可能是一條更有前景的道路。實際上，Mirati公司針對KRAS G12D突變已經有所進展。

在Adagrasib基礎上，Mirati公司采用吡啶并嘧啶骨架進一步篩選和優化，最終得到的一款選擇性非共價KRAS G12D抑制劑，目前已進入臨床階段。

在國內，針對KRAS G12D突變，同樣有包括恒瑞醫藥、艾力斯、益方生物等藥企展開研究，其中恒瑞醫藥KRAS G12D抑制劑已于日前獲批臨床。

綜合來看，雖然目前我們針對KARS突變已經成藥的還只有KRAS G12C抑制劑，但針對其它突變的藥物，也正在逐漸迎來勝利曙光。

泛KARS突圍戰已經打響

在逐個擊破之外，也有藥企有著更大的夢想——希望通過泛KARS藥物直接突圍。相比于逐個擊破，泛KARS藥物的開發策略要更多。

目前，最為熱門的方向是通過阻擊KRAS上游通路，來間遏制泛KRAS蛋白活性。也正因此，KRAS上游的SOS1或者SHP2靶點，因為機制明確，且成藥難度更低的特點，成了藥企們的香餑餑。

例如SHP2抑制劑，便吸引了眾多國內藥企入局，包括加科思、諾誠健華，圣和藥業，貝達藥業，勤浩醫藥等公司都在開展研究。

不過，能否通過上游通路來遏制KARS突變還是一個未知數，畢竟人體機制過于復雜。

雖然KRAS基因突變與上游通路SHP2、SOS1等蛋白息息相關，但除此之外也受到其他細胞蛋白的支持，僅僅遏制上游一個通路或許不足以帶來深刻和持久的臨床益處。

正如下圖所示，目前所有藥企的臨床都還處于早期階段，未來還充滿著變數。

不過，即便間接遏制的之路走不通，直接覆蓋各個類型的KRAS突變的解題思路依然保有希望。

目前，包括勃林格殷格翰和Revolution Medicines等海外藥企，便沿著這一思路尋找答案，邏輯基本一致：通過直接遏制RAS基因，達到同時阻斷RAS異構體的目的。

另外，隨著PROTAC技術的進步也讓我們看到更多可能。因為PROTAC藥物不需要和靶點蛋白長時間高度結合，就能抓住靶點蛋白并將其降解，如此一來，就解決了KRAS靶點不可成藥的難題。

當然，不管是直接遏制RAS基因，還是通過PROTAC技術曲線救國，都如SOS1抑制劑或SHP2抑制劑一樣，還需要通過扎實的臨床數據來證明自己。

總結

雖然距離完全攻克KRAS靶點還有困難，但在KRAS G12C突變領域迎來突破之后，針對KRAS突變的藥物研發，已經迎來黃金時代。

未來，相信我們一定可以看到泛KRAS藥物和針對單個突變的兩類藥物同臺競技，給全球患者帶來更好的治療選擇。

這并不意味著，哪一種技術路線就是唯一答案。正如Revolution Medicines一樣，其在開發泛KRAS藥物同時，也在針對單個突變的藥物進行廣泛布局。這正是支撐其超20億美金市值的關鍵。

對于針對KRAS突變的藥物來說，更核心的在于，能夠在明確定義的患者群體中，具有深度和持久的抑制效果，以及更好的安全性，這些要素才是最為關鍵的。

如何權衡眾多因素，滿足KRAS基因突變患者臨床未滿足需求，同時建立自身護城河，也是對每一家藥企的考驗。