文|氨基觀察

誰會成為Claudin18.2靶點的“第一”，從來沒有太大懸念。臨床進度遙遙領先的安斯泰來，已經把優勢成功保持到了最后。

11月17日，安斯泰來宣布Claudin18.2抗體IMAB362，聯合化療治療Claudin18.2陽性、HER2陰性的，復發性轉移性胃癌的三期臨床成功：

不僅達到無進展生存期主要終點，同時達到總生存期的次要終點。

創新藥研發向來追求FIC，但對于Claudin18.2靶點來說，拿下“第一”可能遠遠不夠。

安斯泰來的IMAB362分子并不完美，導致其目前僅對Claudin18.2高表達患者有效，留下了大片空白的同時，也給后來者留出超車的機會。

面對難得的機遇，國內企業沒有放過，紛紛涌入Claudin18.2這一大靶點，不僅單抗、雙抗、CAR-T、ADC等多個技術同臺競技，甚至多家藥企同時參與多個技術路線的角逐。

隨著IMAB362三期臨床的成功，徹底打消了Claudin18.2靶點能否成藥的疑慮。接下來，就看國內藥企如何施展手段，對守擂者發起進攻。

01 不完美的FIC

對于創新藥來說，最高殿堂是FIC，但FIC并不意味著性能“完美”，通常來說依然有極大的改進空間，由此有了Me better、BIC藥物誕生的基礎。

某種程度上來說，安斯泰來的IMAB362，也是一款不完美的FIC。作為首個靶向Claudin18.2的單抗，其殺傷腫瘤細胞的主要機制為：

通過抗體的Fab段與腫瘤細胞表面抗原決定簇特異性結合后，再通過抗體Fc段與有FcγR的殺傷細胞（主要是NK細胞）等效應細胞結合，觸發效應細胞的殺傷活性，直接殺傷靶細胞。

根據機制來看，一款出色的Claudin18.2單抗需要具備的，是高效的結合腫瘤細胞和招募效應細胞的能力。

而IMAB362的缺陷正在于，其分子的親合力較弱，導致戰斗力受限。根據2期臨床數據來看，其療效受到患者腫瘤細胞Claudin18.2表達比例的牽制。

針對Claudin 18.2表達比例≥70%的患者，IMAB362+EOX方案(表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱)效果極為顯著：

實驗組的中位無進展生存期為9個月，中位總生存期為16.5個月;

對照組的中位無進展生存期為5.7個月，中位總生存期為8.9個月。

但針對Claudin 18.2表達比例介于40%—69%的患者，實驗組效果并不明顯，具體結果為：

實驗組中位無進展生存期為4.3個月，中位總生存期8.3個月;

對照組中位無進展生存期4.1個月，中位總生存期7.4個月。

很顯然，這一結果會讓IMAB362的受眾群體受到限制。

根據ClinicalTrials.gov，IMAB362聯合CAPOX作為晚期或轉移性胃癌及胃食管連接部癌一線治療的三期臨床，針對的只有Claudin18.2高表達（≥ 75%）患者。

如今，IMAB362三期臨床成功，的確給這部分胃癌患者帶來了治療新選擇。但除此之外，還有更多中、低患者有待新療法的出現。

在所有實體瘤中，Claudin18.2高表達患者僅占33%—37%。而在患者群體規模最大的胃癌領域，高表達患者占比更是僅有20%左右。

IMAB362的局限性，導致其難以惠及更多患者群體，這是國內企業后來居上的機會。

02 嘗試追趕的國內藥企

在國內，IMAB362追趕者不在少數。

單抗領域，創勝集團的TST001就在緊緊追趕IMAB362。目前，TST001中美III期臨床試驗正處于計劃階段。

根據分子結構設計來看，TST001與IMAB362有顯著差異。

一方面，TST001擁有與IMAB362不同的結合表位，最終具有兩大潛在優勢：與腫瘤細胞更高的親和力，以及和NK細胞更好的結合效率。

另一方面，創勝集團降低了TST001的Fc區域的巖藻糖含量，進一步增強了其與NK細胞上Fc受體的結合能力。

兩大改進，讓TST001擁有了具備超越IMAB362的潛力。如下圖所示，根據創勝集團研究，TST001的ADCC活性優于IMAB362。

這一優勢讓TST001具備覆蓋Claudin18.2中表達患者的可能。根據今年9月創勝集團在ESMO公布的1期臨床數據，TST001針對中表達患者效果同樣突出。

與此同時，創勝集團表示，未來還會在低表達患者中展開臨床研究。若TST001最終能夠覆蓋到中、低表達患者，無疑能夠超越IMAB362。

除創勝集團之外，包括奧賽康、天廣實、石藥集團、明濟生物、齊魯制藥等眾多國內藥企參與Claudin18.2單抗角逐戰。

這些選手的思路，大致一致，通過對Fc段改造等方式，增加對分子的親合力。

比如，奧賽康通過在分子設計和細胞株構件上采用去巖藻糖技術的方式，希望達到增強Claudin18.2單抗ASKB589的ADCC和CDC功能。目前，ASKB589正在開展I、II 期臨床試驗。

天廣實則是利用ADCC增強抗體平臺，對其Claudin18.2單抗MIL93的Fc段進行改造，使其與NK細胞上表達的FcγRIIIa具有更高的親和力的可能；

同時，公司使用噬菌體展示抗體篩選技術來提高MIL93與Claudin 18.2的親和力，最終希望帶來ADCC和CDC效應雙重增強的可能。

當然，大部分國內企業的Claudin18.2單抗臨床進展，都還處于早期階段。這些選手們的升級之路能否可行，有待后續數據的證明。

03 爭奪Claudin18.2至高點

在爭奪Claudin18.2至高點的征途中，入局的不僅有國產單抗，更有雙抗、ADC和CAR-T等眾多技術路線。

在Claudin18.2 ADC領域，國內企業則處于全球領先的身位。

如下圖所示，入局者包括信達生物、君實生物、康諾亞、德琪藥業等，其中榮昌生物、禮新醫藥產品都已進入臨床二期階段；而海外藥企的產品大都處于臨床一期階段。

得益于全球領先的進度，國產Claudin18.2 ADC迎來出海潮：

先是今年5月份，禮新醫藥Claudin18.2 ADC成功授權給美國Turning Point，首付款+里程碑款總金額超10億美元。

緊接著，7月末科倫藥業和石藥集團的兩款Claudin 18.2 ADC，又相繼授權給大藥廠默沙東，及美國藥企Elevation Oncology。

ADC之外，靶向Claudin18.2的CAR-T研發領域，國內企業同樣占得先機。

目前，科濟藥業的CT-041針對晚期胃癌/食管胃結合部腺癌的研究，已經處于確證性Ⅱ期臨床實驗。

CT-041由經融合了人源化的抗CLDN18.2單鏈片段變體的CAR遺傳修飾的T細胞組成，因此具備有效靶向及消除在細胞表面表達CLDN18.2的腫瘤細胞的可能。

若后續臨床數據優異，CT-041也將成為潛力選手。

對于任何一個行業來說，“泡沫”本身并不可怕。凡事都有兩面性，資本在某個行業鼓吹“泡沫”的好處在于，能夠吸引大量資源投入，從而助推該行業快速發展。

某種程度上來說，國內創新藥行業正處于這一階段：雖然泡沫破滅，但仍在加速前進。國內藥企能夠在Claudin18.2靶點領域蓄勢待發，便是得益于此。

期待越來越多的國內藥企，在Claudin18.2靶點的爭奪戰中，帶來好消息。