文|氨基觀察

一直以來，PROTAC技術被視為重塑小分子藥物競爭格局的存在，該領域的領頭羊們因此備受矚目。

不過，PROTAC技術先驅Arvinas，似乎讓市場失望了。

日前，Arvinas公布了其核心管線ARV-471二期隊列擴展部分的初步結果。數據顯示，ARV-471臨床獲益率為38%，達到主要臨床終點。

面對不錯的結果，公司表示將啟動兩項關鍵3期注冊試驗，以對藥品療效作進一步檢視。

不過，資本市場對這一消息卻并不感冒。11月21日，在臨床數據“泄漏”當天，Arvinas股價大跌16%。

隨后，公司馬上安排了電話會議，跟投資者溝通了相應的情況。面對誠懇的管理層，二級市場非常給面子，11月22日，Arvinas股價再次下跌5.52%。

看起來，市場從“亮眼”的臨床數據背后，嗅到了不一樣的味道。

01 被寄予厚望的PROTAC先驅

提到Arvinas，大致會想到PROTAC。

因為Arvinas是由PROTAC概念的提出者Craig M. Crews教授創辦的Biotech，其也是PROTAC領域的先驅。

PROTAC的中文名為蛋白水解靶向嵌合體，是一種雙功能分子。它由三部分構成，一個靶向目標蛋白（POI）的配體、一個招募E3泛素連接酶配體、一個將二者連接起來的連接子。

PROTAC技術的作用像是“紅娘”，為致病靶點和E3連接酶牽線搭橋，二者互相靠近泛素化后，會被蛋白酶體識別并降解。

引領PROTAC技術潮流的，正是上文提到的ARV-471。作為一款蛋白質降解劑，ARV-471可結合E3泛素連接酶和雌激素受體（ER），被視為乳腺癌治療領域的新希望。

當前，ER陽性/ HER2陰性局部晚期或轉移性乳腺癌患者的治療金標準，是ER降解劑氟維司群。

雖然氟維司群已經驗證了ER降解作為治療干預措施的重要性，但在氟維司群治療六個月后，與基線水平相比ER依然可以保留高達50%，這為更有效的ER降解劑提供了機會。

對此，ARV-471展現了強悍的戰斗力。根據臨床Ⅰ期臨床試驗中期結果，ARV-471在平均接受過5種前期療法治療的ER陽性，HER2陰性乳腺癌患者中，能夠顯著降低患者腫瘤組織中的ER表達水平：

平均將ER水平降低62%，最多降低接近90%。

而且，ARV-471對野生型ER和ER突變體均表現出降解效果，意味著受眾群體規模會極其廣泛。

這一臨床數據公布后，Arvinas公司股價在一天之內大漲95.06%。Arvinas讓人們首次真正看到了PROTAC小分子藥物廣闊的臨床前景。

02 并不“出眾”的ARV-471

如今看來，ARV-471沒能滿足市場的期待。正如上文所說，面對公司最新公布的臨床數據，投資者用腳投票。

也可以理解，因為從Arvinas公布的數據來看，ARV-471戰斗力并沒有那么強悍。

一方面，其針對攜帶ESR1突變的腫瘤患者，與ESR1野生型腫瘤患者的臨床獲益率差異極大，前者高達51.2%，后者僅有20%。這一結果，或使得ARV-471針對ESR1突變患者受眾群體的“廣度”或許會受到影響。

另一方面，其似乎存在潛在的安全性問題。數據顯示，在200mg隊列中，有1例因治療中出現不良事件而停藥；在500毫克隊列中，有2次停藥和3次劑量減少。

而根據此次臨床數據，ARV-471與其它競品相比，優勢并不明顯。就拿路途坎坷的SERD藥物來說，ARV-471只能展現微弱的優勢。

目前，SERD藥物中，進度最快的Radius公司的RAD1902，針對全人群和ESR1突變患者的無進展生存期分別為2.79個月、3.78個月；

ARV-471低劑量組針對全人群和ESR1突變患者的無進展生存期，則分別為3.5個月和5.5個月。

而如果相較于ER共價拮抗劑，ARV-471可能處于劣勢地位。根據衛材在今年年初公布的其ERα共價拮抗劑H3B-6545的早期數據，H3B-6545針對全人群的無進展生存期為5.1個月。

綜合來看，市場對ARV-471的預期走低，也就不讓人感到意外了。

03 革命性技術的機遇與挑戰

過去幾年，市場對于PROTAC技術的預期逐漸走高。

因為小分子藥物研發亟需引入革命性的新技術，而PROTAC技術正是為解決該問題而生。

與傳統小分子藥物不同的是，PROTAC藥物不需要與致病靶點緊密、長時間結合，就能將致病靶點降解，不可成藥和耐藥性的問題自然迎刃而解。

在如此強大理論支撐下，PROTAC技術自然也吸引力了眾多藥企關注的目光。輝瑞、拜耳、諾華等海外大廠紛紛加碼；

國內藥企同樣不甘落后，恒瑞醫藥、百濟神州、海思科、開拓藥業、亞盛醫藥、科倫藥業等超過20家藥企布局PROTAC技術。

隨著ARV-471高開低走，無疑給市場提了個醒，一項新技術的發展很難一蹴而就，PROTAC技術也不例外。

與ADC、單抗等技術比起來，PROTAC技術并不算成熟，從2001年PROTAC概念提出，到2019年進入臨床試驗，不過才20年時間。這背后，還有許多問題有待藥企們攻克。

當然，這并不會改變市場對PROTAC技術的預期。

作為一種革命性技術，甚至有可能徹底重塑小分子藥物競爭格局，PROTAC當下存在的各種風險、研發難題，并不能阻攔藥企布局的決心。

回顧近十年生物醫藥領域的發展，技術革新的浪潮一波高過一波。有望攻克不可成藥和耐藥性這兩大難題的PROTAC技術，必然會帶來下一波技術革新浪潮。

而早早站在潮頭做準備的藥企，終將乘風破浪。