文|聚美麗 小栗子

在微博、小紅書等社交平臺上，有一款微針眼膜被網友所推崇，這款來自日本的眼膜據稱擁有“可溶性微晶”專利技術，眼膜表面排列著多根微針，能注入表皮深層，使玻尿酸更易吸收。

經天貓旗艦店查詢，該品牌眼膜的價格不菲，基礎眼膜產品嘗鮮價69元/對，高密度版則高達298元/對。這款眼膜所謂的“可溶性微晶”指的是什么？是否真的是一項“逆齡黑科技”？

可溶性“微晶”在技術上也稱“微針”，是微針技術的一種類型，而微針是物理促滲技術中使皮膚微孔化的一種形式。

從應用領域來看，微針技術整體的應用大致可以分為醫藥醫療領域和輕醫美領域，根據觀研報告網發布的《2022年中國微針行業分析報告-行業全景評估與投資規劃分析》顯示，歐美地區偏向于將微針用于生物醫藥，我國則與日韓發展相似偏向于輕醫美。

報告中也指出，其中的可溶性微針因為有較多優點，國內外在這方面的技術研究最為豐富，相應的我國可溶性微針企業的競爭也更為激烈。

據不完全統計，今年國內就有3家企業先后獲得投資，3月中科微針（北京）科技有限公司（下文簡稱中科微針）獲阿里投資，6月優微（珠海）生物科技有限公司（下文簡稱優微生物）獲千驥資本近億元B輪獨家投資，8月武漢天時維生物科技有限公司（下文簡稱天時維）又獲數千萬元A輪融資。

在國內，除了一些可溶性微針生產企業的融資外，已有不少可溶性微針產品在售。例如天時維旗下的儷齡之密在售眼膜和面貼膜；中科微針相關的中科思媄在售眼膜；麥吉麗也有一款微晶眼膜；還有新濟薇娜的撫紋膜、眼膜等等。

突破真皮層限制，且“可溶”于皮膚

現在化妝品中的可溶性微針事實上來源于一種新型的經皮給藥技術。1976年，Gerstel 和Place首次提出微針遞送藥物的概念。直到1998年，Henry等發表了首篇微針技術遞送藥物的研究。近年來，微針作為一種高效經皮藥物輸送的新技術得到了廣泛研究。

微針是指直徑小于幾十微米、長度為25~2000μm的針狀結構。微針透皮給藥是由數枚至數百枚細小微針組成的陣列，通過刺穿皮膚上角質層，產生允許藥物分子直接傳入皮下的通道，實現藥物輸送；微針給藥具有不易刺激神經末梢，不會或較少產生疼痛感等優點。

圖：微針刺入皮膚示意圖，截自參考文獻[2]

根據藥物釋放機制的不同，微針可以分為實心微針、中空微針、涂層微針、可溶性微針和水凝膠微針5種類型。

實心微針在醫美領域早有應用，主要用于疤痕的治療、美白、除皺、去除黃褐斑等，在醫院和美容院都有微針美容項目。江南大學副教授杜立永在接受中國國際美博會采訪時指出，實心（固體）微針相當于美容器械，使用時需要搭配促滲儀（一種提供振動的小型設備）。

現在也有企業開發出了一種新型的硅納米晶片（納晶），結合促滲儀，能有效打開皮膚通道，安全、微創地促進功效成分吸收，且操作簡單，個人在家便可以使用。蘇州納通生物納米技術有限公司便是生產這種納米晶片和相關儀器的企業。

與其他類型的微針相比，可溶性微針的制備工藝簡單、制備材料豐富、交叉感染風險低、無尖銳廢棄物殘留，且在一定程度上提高了微針的載藥量，擴大了微針的應用范圍，也更適合應用于化妝品，結合相關技術便能生產出直接使用的微晶貼片。

早在2005年，就有研發人員制備了首個可溶性微針。可溶性微針由水溶性材料制備而成，將藥物分散于針體中，使用時微針根據“戳和釋放”原理進行給藥，即給藥時微針插入皮膚，針體與皮膚間質液接觸后溶解，藥物在局部釋放。

例如上文提到的多個品牌的眼膜產品，如儷齡之密、麥吉麗、中科思媄等，在使用時，眼膜貼在眼周，膜上的可溶性微針刺破表皮，一段時間后，針體與皮膚間質接觸溶解，針體內的活性成分便由此遞送到皮膚表皮下。

目前，制備可溶性微針最常用的基質材料是透明質酸鈉（HA）和羧甲基纖維素鈉（CMC-Na），這2種材料被FDA批準用于非腸道藥物產品。

HA即玻尿酸是一種具有良好生物相容性、高度黏彈性、可塑性、滲透性的生物材料和藥物載體。相對分子質量不同的HA，力學特性不同，制備微針時可根據需求選擇不同相對分子量的HA。

現在，HA已廣泛用于可溶性微針的制備，可溶性微針貼于皮膚上時，HA可在組織液中迅速溶解，并在體內進行生物降解。HA作為基質針體被溶解吸收后，本身對皮膚就有抗皺作用，消費者已經有了廣泛的認知，這也是可溶性微針被開發用于美容美體的一個原因。

生產技術上，目前可溶性微針的制備方法包括溶劑澆鑄、光刻、液滴空氣吹法、3D 打印、拉伸平版印刷法、熱壓、微模塑法和超聲波焊接等。其中，3D打印在該領域的應用較為新型，光刻技術也因其精確性得到一定應用（本文不詳細展開，具體內容可參考文獻[2])

國內已有品牌和代工廠“入局”，但出眾者寡

據文獻及相關資料顯示，目前可溶性微針在藥物遞送領域尚未有上市產品，上市產品均為化妝品。化妝品領域應用的“搶先一步”某種程度上也推動了可溶性微針的進一步發展。

世界上首個成功上市的可溶性微針美容產品，是日本Cosmed制藥公司使用透明質酸鈉和膠原蛋白研發的用于美白、祛斑的微針產品MicroHyala ，前文提到的Quanis克奧妮斯便是Cosmed制藥公司旗下的、主要售賣采用玻尿酸微針技術的抗衰老護膚品的品牌。

后續研發人員也進一步開發了可溶性微針在美容美體方面的應用，例如：

Xie等開發了一種治療皮膚增生性瘢痕的博來霉素載藥可溶性微針（BMN）。BMN具有足夠的機械強度插入皮膚，博來霉素可溶性微針可以抑制人增生性瘢痕成纖維細胞（HHSFB）的增殖和轉化生長因子b1（TGF-b1）的分泌，為治療增生性瘢痕提供一條方便、高效、微創的途徑。

Aung等使用HPMC/PVP（羥丙甲纖維素/聚乙烯基吡咯烷酮）基質開發了負載α-熊果苷的可溶性微針用于皮膚美白，與傳統制劑相比，可溶性微針中α-熊果苷的經皮滲透量為凝膠制劑的4倍。

市面上某些產品的有效成分也不限于玻尿酸，部分品牌如中科思媄也會在可溶性微針中注入煙酰胺、光果甘草根提取物、傳明酸等活性成分，讓更多成分遞送至表皮下。

目前在中國市場上的可溶性微針產品主要來源于中日生產，經國家藥監局數據查詢系統查詢，國內首個注冊國產特殊化妝品的微晶產品為“高教授微晶祛斑膜”，批準日期為2021年3月10日。

圖：高教授微晶祛斑膜注冊信息，截自國家藥監局化妝品數據查詢系統

該產品生產企業為中科微針（重慶）科技有限公司，該公司為中科微針的全資子公司。據相關介紹，該產品是中科院理化研究所高云華團隊的研發成果，高云華也是中科微針的法定代表人。

而國內首個進行備案的微晶相關國產普通化妝品為廣州新濟薇娜生物科技有限公司（下文簡稱廣州新濟）的一款微晶眼貼，備案時間為2017年5月16日，但目前處于“已注銷“狀態。最早的仍處于正常狀態的備案信息是優微生物的微晶眼貼，備案時間為2019年9月30日。

根據網絡相關信息，記者進行整理發現，目前國內市場上可溶性微針化妝品生產或銷售的相關公司約有11家，部分企業除經營品牌外，也提供OEM/ODM合作服務。

從整理情況來看，目前國內市場上可溶性微針產品情況呈現出以下幾個特點：

1）產品類型主要集中在眼膜

以上表中提到的公司和品牌基本都有眼膜產品，并且將眼膜作為微晶的主打產品，像聽研、麥吉麗、太陽社、克奧妮斯、NAVISION等品牌微晶產品有且僅有眼膜。

提供OEM/ODM服務的幾家企業，如天時維、優微生物、中科微針、廣州新濟等也生產除眼膜之外的面膜、祛痘貼、淡紋貼等產品，原理大同小異，但是微晶中含有的成分、微晶排列的密度以及長度可能有所區別。

2）提供化妝品OEM/ODM服務的企業也生產藥用貼片

表中可以看到，目前國內已有幾家企業提供化妝品微晶的OEM/ODM服務，但是微晶型化妝品在市面上并沒有引起較大關注。

不過這幾家企業除了提供化妝品方面的服務外，企業本身也注重可溶性微針藥用貼片的生產以及提供相應服務，這在生產質量上給予了化妝品一定保證。

3）基質載體多為透明質酸鈉

上文提到，透明質酸鈉是常用的可溶性微針基質載體之一，因為透明質酸鈉在皮膚中本身的功效，故在化妝品中更為廣泛應用，并且目前產品中宣稱的補水、淡紋功效也主要來源于透明質酸鈉。

基質材料中能否添加其他更多成分，已有部分產品添加，就這點上，可溶性微針之于實心微針儀器或者納晶儀器的局限性就顯現出來了。

納晶或者實心微針儀器可以根據需要導入滲透多種成分，無需考慮生產問題；但是可溶性微針中添加所需成分時，仍需考慮該成分能否添加到基質中的生產問題。

4）主打微晶產品的品牌還未被大眾熟知

目前，微晶產品處于一種“品牌為人知，但產品不為人知”或干脆“品牌、產品均不為人知”的情況。表中提到的公司和品牌以微晶產品主打且擁有一定知名度的，僅有日本的Quanis克奧妮斯。

圖：截自克奧尼斯天貓旗艦店

技術上“不斷向前”，使用上存在不良反應

隨著可溶性微針的進一步應用，生產技術上朝著細化和多樣化的方向發展。目前，可根據治療需求選擇不同的制備材料及針體形狀，制備出快速釋放、控釋、緩釋以及刺激響應釋放藥物等新型可溶性微針。

前段時間，優微生物便推出了獨有的子彈頭形狀的微晶，能減少微晶體進入皮膚的阻力和增加滲入皮膚內的體積，并且在承載量和可承受的按壓力度上都更優于其他形狀。

圖：截自優微生物公眾號

另外，不久前，新濟集團旗下廣州新濟藥業有限公司和廣州新濟薇娜生物科技有限公司共同申請的微針芯片和制備方法專利（Microneedle Chip and Manufacturing Method Thereof）獲由美國專利商標局頒發的專利授權（專利號：US11452853）。

據悉，該專利為精密微灌注芯片制備技術，該技術通過特定的模具直接微灌注形成微晶芯片，是目前最可能大批量生產可溶性微晶芯片的方法。可克服液體的粘度、液面張力、空氣栓等問題，使溶液及膠體狀液體進入微孔，最終成型，形成可溶性微晶芯片，能產業化、自動化且系統化地生產。

上文提到，含有微晶名稱的可溶性微針產品都已經進行過普通化妝品的備案或特殊化妝品的注冊，但可溶性微針本身以及生產、評價上仍然存在一些問題：

1）技術上的一些“困境”

大多數聚合物材料和碳水化合物制備可溶性微針時機械強度不足，刺入皮膚時可能發生彎曲、斷裂等情況，影響微針的療效。此外，可溶性微針的工業化生產需要無菌條件，批量生產面臨許多困難需要進一步解決。

2）存在不良反應

可溶性微針在使用時，制備用的聚合物在體內溶解后可能會有部分沉積于皮膚中，形成肉芽、局部產生紅斑或積聚在體內器官中，長期產生的影響目前尚不完全清楚。目前發現的常見不良反應包括作用部位出現輕微、短暫的紅斑和水腫。

3）尚未有完善的質量評價體系

關于使用可溶性微針后皮膚刺激性和恢復情況的質量評價，曾有科學家試圖通過一種“Draize”方法量化使用微針前后皮膚產生紅斑、水腫的程度來評價微針對皮膚的刺激性，但存在主觀性問題。

也有用經皮水分丟失（TEWL）來評價微針使用前后皮膚的恢復情況，但需要考慮由于皮膚的彈性微針給藥通道恢復，TEWL值會隨著時間的推移而緩慢降低的情況。

除了對皮膚刺激性需要作出評價外，可溶性微針的物理特性、機械強度、體外滲透性、體內藥代動力學以及穩定性等方面都需要完善的評價體系和標準，但目前并未建立。在化妝品領域僅有藥監局的化妝品不良反應監測系統可以進行輔助監督管理。

目前，可溶性微針在化妝品領域的應用還未被消費者所熟知，生產技術和評價體系上也存在一些問題待解決，但是作為一項經皮滲透技術仍然具有許多優點且被看好，我國的可溶性微針相關企業競爭或將逐漸顯現。

參考文獻：

[1]楊曼麗、周明月、胡雪情、陳風、何聰芬、賈焱. 化妝品經皮滲透研究進展——評價方法及促滲技術[J]. 日用化學工業, 2020, 50(11):6.

[2]李銳婷, 李麗云, 孫文強,等. 可溶性微針的研究進展[J]. 藥學進展, 2021, 45(6):7.

[3]Xie Y, Wang H, Mao J, et al. Enhanced in vitro efficacy for inhibitinghypertrophic scar by bleomycin-loaded dissolving hyaluronic acidmicroneedles[J]. J Mater Chem B, 2019, 7(42): 6604-6611

[4]Aung N N, Ngawhirunpat T, Rojanarata T, et al. HPMC/PVPdissolving microneedles: a promising delivery platform to promotetrans-epidermal delivery of alpha-arbutin for skin lightening [J]. AAPSPharmSciTech, 2019, 21(1): 25.DOI: 10. 1208/s 12249-019-1599-1.