文|動脈網
專利，是很多中國企業的切膚之痛。在很長一段時間里，國內的醫療企業都在被動應對知識產權。巨頭品牌手握知識產權，輕易就能把后進來的分羹者一劍封喉。
11月1日，第一家中國自主品牌的呼吸機企業怡和嘉業登陸A股創業板，在其招股書中，詳細記述了2013年開始，怡和嘉業和全球呼吸機巨頭瑞思邁的ITC337專利訴訟戰。這是有記錄的中國醫療器械領域的第一起ITC337案例。
在大多數人的記憶里，2015年至2017年間，沒有太多值得被記住的事。而在全球專利戰的歷史上，這些卻是中國企業的角色轉折之年。動脈網通過三家企業的專利故事，一起回顧那幾年不尋常的專利戰爭。
如今已進入新一段投資生涯的田子睿，也記得是在2017年。
經過3年多的鏖戰，田子睿投資的怡和嘉業，在ITC 337專利訴訟中與全球呼吸機巨頭瑞思邁達成全面和解。這是國內醫療器械企業首次應訴ITC 337，瑞思邁大概也不會想到，在大多數同行都被嚇退的案件中，這家當時年收入僅數千萬的中國企業竟選擇了對抗。風波過境的2017年，對于怡和嘉業和田子睿而言，是難得的平靜。
經過近一年密集的假說、驗證、再假說、再驗證，2016年夏天，王金和團隊提出的CRISPR/Cas12蛋白反式切割假說，終于積累了足夠的實驗數據。緊接著，他們又基于自己的發現，開發了CRISPR診斷的新型檢測技術——HOLMES（福爾摩斯）。在那一刻，他似乎看到了一個由中國團隊去推動一項全新技術應用繁榮的光明未來。于是，他們很快申請了國內和PCT發明專利，并基于吐露港生物（ToloBio）這家定位于CRISPR診斷技術的生命科學整體解決方案供應商，開啟了CRISPR診斷技術的產業化之路。
幾乎同一時刻，曾因解析CRISPR基因編輯技術而斬獲2020年度諾貝爾化學獎的Jennifer Doudna，也正進行著同樣的布局。王金大概也不會想到，他與諾獎得主最密切的關系，竟是在申報CRISPR/Cas12全球診斷專利的競爭中，以短短數月的時間優勢領先了對方，從而掌握了專利上的絕對主動權。
身在蘇南無錫國家高新區的邵金華，清晰地記得2014到2019年，那是他負重前行的6年。雖然，他在清華大學博士研究方向轉化研發的無創肝臟纖維化檢測產品iLivTouch，填補了國內空白，產品一經面市便獲得了國內外客戶的好評。但他創立的海斯凱爾也同期遭遇了同行法國愛科森公司的漫長知識產權博弈。
雙方的知識產權交鋒不僅在中國的北京、上海等多地，相關碰撞也發生在海外。在2015年，愛科森在德國提起了海斯凱爾侵犯其專利權的臨時禁令申請。雖然海斯凱爾很快收到了德國杜塞爾多夫地區法院駁回法國愛科森公司臨時禁令申請的裁定，但邵金華卻深知階段性的勝利還遠遠不是終點，后面還有更大的硬仗要打，律師和團隊可能很快就需要準備后續可能發生的一審、乃至二審的法律程序。
但凡是親歷過全球專利戰的人都知道，專利戰沒有終點，每一次勝負都只是中場戰事的注腳。
專利戰是一場持久戰
與法庭上痛快的一錘定音相反，幾乎所有的專利戰都是曠日持久的拉鋸戰。
10月末，美國國際貿易委員會（ITC）裁定，包括深圳麥瑞科林、江蘇長豐醫療等在內的5家中國企業的植絨拭子不侵犯Copan提及的相關專利權。在這個專利侵權案中，Copan總共將8家中國企業列為被告，只有前述5家積極應訴。而他們最終迎來的這場勝利，耗時2年、耗資7500多萬元。
而這只是專利戰中十分難得的簡單情形。邵金華告訴動脈網，海斯凱爾經歷了若干年，包括專利無效、商標無效、專利侵權、商標侵權、不正當競爭等在內的一系列國內外紛爭。國外企業往往有備而來，他們一旦感受到潛在對手出現或者市場份額受威脅時，往往會有一整套的組合拳，一頓猛擊，希望通過知識產權領域的戰爭消滅往往還沒有在知識產權領域做好充分準備的國內企業。
2007年10月，愛科森自主研發的無創肝臟纖維化檢測儀進入國內市場。在中國這樣一個肝病大國，這類檢測設備的臨床需求顯而易見。不過，由于價格昂貴，盡管愛科森在全球形成壟斷之勢，但無創肝臟纖維化檢測技術仍沒能普及開。
據邵金華回憶，在iLivTouch系列產品上市之初，愛科森的年裝機量在中國約在百臺左右，海斯凱爾卻很快做到后來者居上。愛科森對此十分警惕，“他們曾多次表示想收購海斯凱爾”邵金華向動脈網透露，但對海斯凱爾創業團隊而言，海斯凱爾并不是一樁生意，而是基礎研究跨向產業轉化，以及用自主創新去改變臨床實踐的人生追求。
1993年，在國內生物醫學工程領域知名專家白凈教授帶領下，清華大學團隊就在國內率先開始了彈性成像技術的基礎研究。在多項國家科研基金持續支持下，到2004年前后，師從白凈教授攻讀博士學位的邵金華研究的彈性成像方法在肝臟纖維化檢測中的臨床數據表現出色，這為后來的產業轉化奠定了基礎。幾乎在同一時期，法國的研究團隊也驗證了彈性成像技術的臨床價值，搶先一步在歐洲啟動了成果轉化，有了后來的愛科森和相關產品。而邵金華博士畢業，創立海斯凱爾，是在2010年。
商業化晚人一步，邵金華曾考慮過可能出現的知識產權紛爭，在海斯凱爾成立之初就布局了底層的核心技術專利。所以當他們與愛科森的因收購不成而反目成仇時，海斯凱爾面對包括虛假宣傳、專利無效、專利侵權、商標無效、商標侵權等多個類型，幾乎覆蓋了所有知識產權糾紛領域的各項訴訟時，雖然倍感壓力，但也堅信最后的勝利會屬于自己。
從2014年開始，對方先是在互聯網平臺發布公開視頻，指控海斯凱爾產品功能缺陷，后又在發起了針對海斯凱爾的系列訴訟之后以律師函的形式推送給海斯凱爾的客戶，以期望達到客戶對海斯凱爾持續經營能力的質疑，海斯凱爾以“商業詆毀”將對方起訴到法院，最終法院認定對方構成商業詆毀，判令其立即停止違法行為、消除影響以及賠償損失。
邵金華告訴動脈網，與愛科森反復拉鋸的那段時間，海斯凱爾的發展也不可避免受到了影響。有部分訂單被迫延期，有一些客戶悄悄流失。海斯凱爾團隊需要做出比平時大得多的工作，去重建客戶對海斯凱爾品牌的信任，甚至有些時候，他們連解釋的機會都沒有。
“被國際巨頭盯上，也要看到負面背后的正面，說明我們的產品已經做得非常出色，也說明公司的發展有前景。”在海斯凱爾與愛科森之間，博弈持續多年，海斯凱爾幸運的打贏了絕大部分知識產權訴訟，邵金華也逐漸適應了這種節奏，“但具體到特定時點，對于特定企業，每一次的博弈都生死攸關。”
如今，海斯凱爾的全球戰略仍在按照節奏鋪開，在邵金華看來，以知識產權為底層邏輯的競爭只是企業間商業競爭的另外一個戰場，只要中國的創新企業持續往產業鏈、技術鏈上游升級，只要越來越多的中國企業走向全球，那國內企業與海外巨頭的知識產權紛爭就不會消失。
與巨頭的專利拉鋸，田子睿也深有體會。在怡和嘉業與瑞思邁之間，也曾有過反復拉鋸。
接到瑞思邁在美國的ITC 337訴訟后不久，怡和嘉業在2013年10月向中國國家知識產權局專利復審委員會，對瑞思邁的涉及面罩和呼吸機的5件發明專利提起了無效程序。其中，有4項申請在數月后即得到了國家局的支持。
同年11月，瑞思邁在德國指控怡和嘉業侵犯其3項涉及呼吸機和面罩歐洲專利的德國部分，并向怡和嘉業提起侵權訴訟、申請并取得了臨時禁令。這直接導致了怡和嘉業參展產品在德國杜塞爾多夫的展會上被當地警方扣留，展臺也被直接封鎖，此行為也將雙方的專利之爭拖入白熱化。
時至今日，無論是被國內最高法判定專利有效的海斯凱爾，還是與瑞思邁達成5年和解的怡和嘉業，專利之爭都遠未結束。這是一場鏖戰，隨時都要厲兵秣馬。
關口前移
正如前文所講，面對巨頭的專利大刀，但凡選擇正面應對的企業，在專利方面都并非赤膊上陣，而事到臨頭卻又往往感覺準備不夠充足。談及與Jennifer的專利之爭時，王金也有點惋惜，當初沒有在技術的核心數據收集完成后立即啟動專利申請，因為專利戰中的勝算多來自申請時間（即優先權）的優勢。
專利戰的關口前移，甚至不用等到產品上市，勝負便早有定數，這也是不爭的事實。
隨著Cas12蛋白序列在早期被公開，它的多重功能陸續被發現。其中，Broad研究所張鋒教授團隊率先證明，這個蛋白可以被用于基因編輯。隨后，王金團隊在研究Cas12蛋白體外切割單鏈DNA（ssDNA）的實驗時發現，該蛋白在完成靶標序列的識別和切割的同時，會產生大量的短核酸片段。
多次實驗下來，他們推測，Cas12蛋白應該是在向導RNA引導下識別了靶標核酸后，被激發出了ssDNA的亂切活性，從而可以將體系中任意的序列切碎，不需要其與向導RNA配對。隨即，王金團隊提出了“反式切割”假說，并在2015年底到2016年中，通過一系列嚴謹的實驗驗證了該假說，并證明了該活性在Cas12a家族蛋白中普遍存在。值得一提的是，該活性不僅是在CRISPR系統中，也是在自然界中被首次發現。以此為基礎，王金團隊進一步開發了名為“HOLMES（注：大偵探福爾摩斯）”的CRISPR診斷技術，并通過吐露港公司來加速這項技術的應用推廣。
Cas12的反式切割活性，能夠快速將目標核酸的序列信息特異地轉化為可被儀器檢測的熒光信號，并在轉化的過程中將信號放大，提升了檢測靈敏度，因而是一種特異高效的分子診斷新方法。2018年，Science雜志更是把CRISPR診斷技術譽為“下一代分子診斷”技術，這讓王金更堅定了推動CRISPR診斷技術走向產業化的信心。今年，Nature雜志又把CRISPR診斷技術也列為了本年度最值得關注的7項技術之一，這也預示著這項年輕的檢測技術已經跑步進入了爆發的前夜。
2020年5月，美國FDA授予Sherlock Bio公司開發的CRISPR試劑盒緊急使用授權（EUA），用于檢測導致COVID-19的新冠病毒，這也是FDA批準的首款基于CRISPR技術的試劑盒。
2022年11月，吐露港生物和Sherlock Biosciences簽署合作協議，在雙方原有大中華區和美國兩個市場開展合作的基礎上，進一步簽署了全世界范圍內的“CRISPR診斷專利交叉授權”合作協議。
應用端的快速進展，也讓CRISPR診斷的底層專利顯得尤為重要。而就在王金博士團隊推進Cas12國際專利和進行全球市場布局的同時，Jennifer團隊也在美國遞交了類似技術的專利申請，而且這兩個專利保護的權利要求內容非常類似。盡管王金團隊提交專利的優先權日比Jennifer團隊早了4個多月，而當他們通過PCT專利進入美國前，Jennifer團隊在美國的專利申請已經被快速批準，這多少給吐露港生物的全球化之路帶來了一定的挑戰。
根據PCT規定，企業需要在本國專利獲授權后的12個月內，確定是否向PCT提交申請。在這之后，企業通常還有18個月的時間來落地PCT框架內的國際專利申請。王金和Jennifer在美國的專利之爭就源于這30個月的時間差，如果吐露港公司最終放棄進入美國市場，那么Jennifer就可以守住在美國的專利；而現在吐露港最終進入了美國市場，那么從吐露港擁有專利申請優先權的角度來看，吐露港最終將贏得美國的專利之爭。除美國外，吐露港生物在全球近20個國家和地區進行了專利布局，目前已經在多個國家和地區獲得了專利授權。
“這個過程非常驚險。兩個團隊做了相同的基礎發現，開發了相同的應用技術，并且申請專利的保護內容也基本一致，最終就只能看誰的申請日期更早，誰就擁有主動權。”王金告訴動脈網，吐露港生物由于申請時間早于對方數月，因此在專利上更有勝算，“我們很有信心，現在各國的專利法都規定的比較明確，先申請先得的原則基本可以保障。”
事實也的確是在向王金說的方向發展。在王金和Jennifer的專利都先后被公開后，由于王金的專利優先權日確定早于Jennifer，所以手握Cas13底層診斷專利的Broad研究所也選擇了聯手吐露港生物來強強合作。“CRISPR診斷目前主要是有兩條技術路徑，其中一條是Cas12路徑，也就是我們的HOLMES技術，另一條則是Broad張鋒教授開發的Cas13路徑，及SHERLOCK技術。在張鋒教授的推動下，吐露港和張鋒教授領銜創立的Sherlock Bio公司于2020年成功簽署了中美兩國的專利交叉授權。吐露港利用Cas12診斷在美國的獨家專利權交換了Sherlock Bio的Cas13診斷在大中華區的獨家專利權。”王金告訴動脈網，在今年的11月，雙方又簽署了新的協議，將合作范圍延伸至中美之外的全球市場。“和Sherlock簽署的這兩份專利交叉授權協議，不僅讓吐露港掌握了CRISPR診斷領域的全部底層專利，從而使得中國企業在CRISPR診斷領域不會受制于人，而且該協議也進一步加強了吐露港和國際頂級團隊的合作關系，使得吐露港在未來的國際競爭中能夠掌握一定的主動權，不至于單打獨斗。”
專利戰沒有贏家
沒有一家企業，會純粹為了維護自身的法律權益去發動專利戰，自然也不會有企業逞匹夫之勇去奮起反擊。專利戰的底層邏輯，仍是商業利益的考量。
只不過，專利戰中，矛與盾從產品、渠道等換成了更為底層的技術優先要求權。在動脈網看來，專利戰早已不是只有硬著頭皮去抗的當頭棒喝，恰恰卻是那些具有硬核技術實力的國內醫療創新企業，爭奪全球市場的難得機遇。
在國外巨頭把持技術專利的時期，國內創新企業除了支付大額的專利使用費，如果不想等到專利過期而錯失市場先機，便只能繞開對方的專利，這種做法卻很容易落入巨頭們事先布局好的專利保護范圍。而由此構建的市場壁壘是高度不穩定的，畢竟巨頭一旦發起專利戰，被控侵權者只能倉皇而走。如今，他們可以做更多的事情去構建更堅實的市場壁壘。
一方面，國內醫療創新企業可以更早啟動知識產權壁壘的構筑工作，在關口前移的專利戰中做到唯快不破。國內醫療創新企業可以更早啟動知識產權壁壘的構筑工作，在關口前移的專利戰中做到唯快不破。在王金看來，在與Jennifer團隊驚險的拉鋸戰中，對時間節點的把握非常關鍵。
他認為，在這件事情上，吐露港生物就有兩個小的教訓，第一，CRISPR診斷技術國內專利的申請時間還可以更早，“我們的專利數據非常全面，和我們發表的論文數據是基本一致的。而事實上，專利申請的時間還可以更早些，那樣的話，或許我們與Jennifer團隊之間的競爭就可以避免了。”第二，對于重要的專利，可以加快PCT專利申請和國家落地，還可以直接到一些重要的國家遞交申請。如果吐露港生物彼時直接在美國遞交申請，或許就可以攔截掉Jennifer團隊在美國申請專利的機會，后續的這些競爭也就不存在了。
與Jennifer之間的專利競爭，毫無疑問也進一步堅定了王金對研發投入的信心。“企業需要加強研發，特別是在原創的基礎技術層面。我們與Jennifer之間的競爭優勢，也是得益于研發帶來的專利申請時間上的領先。我們過去擁有不錯的技術和專利基礎，未來也會通過不斷的研發投入來強化我們在CRISPR診斷領域的領導地位。只要掌握了底層技術和專利上的主動權，我們就能在國際的市場競爭中不被別人卡脖子。”
作為CRISPR診斷技術的發明者和底層專利的擁有者，吐露港目前正與IVD同行通力協作，共同推進CRISPR診斷產業生態的健康發展。我們堅信，隨著國家對基礎研發投入的不斷加碼，對知識產權保護的日益加強，未來中國會不斷涌現像吐露港這樣擁有底層技術的創新性企業，進而推動著“中國制造”走向“世界智造”。
另一方面，國內醫療創新企業還可以構建更全面的知識產權壁壘，從而在專利持久戰中把握更大的勝算。邵金華告訴動脈網，實際上，專利除了有與無，還有好與壞的差別。在技術領域中，有些東西原本是公開的，比如某些原理，在產品化的過程中，如何將原理變為產品，會涉及特定的技術路線和方案，專利通常對此進行保護。一個專利，如果寫得足夠好，是有可能覆蓋所有的技術路徑，或者通過幾個專利來實現全面覆蓋。
田子睿也指出，以往企業大多傾向于專門針對核心產品的核心技術申請專利保護，隨著專利戰的延長和擴容，越來越多企業在嘗試構建專利池，將短期內不會應用到產品上的關鍵節點也納入專利護城河內，從而卡位競爭對手，“企業是否具備全球競爭能力是我們的重要投資標準，雖然專利構建費時費力，我們還是希望企業能夠在發展過程中逐步建立接軌國際的專利能力。”
誠然，專利戰沒有贏家，只有時刻武裝的戰士。我們更希望看到，未來的專利戰并非單純消耗企業實力，更是他們攻城掠地的工具。
