文|氨基觀察 

前所未見的創新，可能帶來巨大價值，也可能帶來財富的毀滅。創新藥研發，就是這樣一個領域，每年風波不斷。

今日備受期待的明星靶點，明日可能出現意想不到的失利。今年以來，TIGIT靶點、默沙東“可樂”組合等明星選手，就相繼意外翻車。

即便是已獲批上市的藥物，也不能保證自己完全上岸，它們可能因為安全、療效等問題被追責退市。PI3K抑制劑、PARP抑制劑均遭遇了如此窘境。

過去一年，全球腫瘤藥物研發領域，都有哪些黑天鵝事件？這些令人意想不到的失敗，又波及了誰？

01 羅氏TIGIT單抗治療NSCLC三期臨床失敗

TIGIT靶點，一度被認為是下一個PD-1。因為它能與PD-1藥物產生協同效果，發揮出1+1＞2的效果。

全球眾多藥企均布局了TIGIT靶點，國內藥企也不例外，包括復宏漢霖、澤璟制藥、百奧泰、普米斯、百濟神州、信達生物、君實生物、康方生物、天境生物等好手，均在該領域埋下重兵。

就進度來看，進展最快的是羅氏，其一舉一動堪稱TIGIT靶點風向標。然而，今年以來，風向標羅氏，在TIGIT靶點領域敗戰不斷。

3月份，羅氏表示，TIGIT單抗Tiragolumab與PD-L1聯用，作為一線療法治療廣泛期小細胞肺癌失敗。

兩個月之后，在非小細胞肺癌的臨床中，羅氏再一次失利。

5月11日，羅氏宣布，TIGIT+PD-L1聯合療法治療PD-L1高表達局部晚期或轉移性NSCLC的三期臨床，未達到主要終點無進展生存期。

雖然該領創，另一主要終點總生存期尚未成熟，羅氏將繼續SKYSCRAPER-01研究至下一次分析。

但總體而言，TIGIT單抗的前景發生了變數。是否繼續保留TIGIT單抗管線，已成為藥企們考慮的事情。

那么，TIGIT靶點的未來將會走向何方呢？

02 默沙東“可樂”組合治療晚期肝癌三期臨床失敗

K藥與侖伐替尼的聯合療法，被稱為“可樂”組合。由于在早期臨床中展現出的驚人效果，“可樂”組合一度備受矚目。

然而，在肝癌領域，“可樂”組合的表現可謂是高開低走。在最終的三期臨床中，這對王炸組合翻了車。

8月3日，默沙東和衛材宣布，“可樂組合”一線治療晚期不可切除肝細胞癌患者的III期LEAP-002研究失敗，未達到總生存期和無進展生存期的雙重主要終點。

此前，鑒于“可樂”組合展現出的極強潛力，國內不少藥企選擇跟隨，包括恒瑞醫藥、君實生物等。

“可樂”組合的失敗，也為這些跟隨者們的未來，增添了一絲不確定性。

03 三款PARP抑制劑被FDA要求撤回適應癥

PARP抑制劑是腫瘤藥物的潛力選手。

作為全球首個上市的PARP抑制劑，2021年olaparib為阿斯利康帶來了總計27.48 億美元的收入。

不過，最近一段時間，PARP抑制劑卻陷入安全問題疑云。

11月11日，GSK宣布，應FDA要求，撤回PARP抑制劑Zejula用于治療二線化療后病情穩定的卵巢癌患者的適應癥。

這個決定，是基于一項三期臨床試驗結果。具體而言，與安慰劑相比Zejula在兩輪化療后并不能幫助非BRCA突變患者獲得更長的生存期。

Zejula并非唯一撤回適應癥的PARP抑制劑。

今年以來，阿斯利康的olaparib、Clovis Oncology的rucaparib，都由于潛在增加患者死亡風險，被FDA要求撤銷后線晚期治療卵巢癌適應癥的上市批準。

目前，國內恒瑞醫藥的氟唑帕利、百濟神州的帕米帕利等多款PRAP抑制劑均已獲批上市，包括上海迪諾、天士力、人福藥業等產品均處于在研階段。

有FDA撤銷PARP適應癥教訓在前，國內藥企在布局時，也需要針對其安全性問題做出更多的思量。

04 FDA拒絕PI3K抑制劑適應癥上市申請

在過去十幾年里，PI3K抑制劑一直是研究熱點，吸引了吉利德、拜耳、諾華等大藥企參與。

早在2014年，吉利德的idelalisib率先上市，成為全球首個PI3K抑制劑。不過，令人意想不到的是，在上市數年后，PI3K迎來了一場生存危機。

9月23日，FDA召開了一場腫瘤藥物咨詢會，討論PI3K抑制劑Duvelisib治療復發或難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）的新適應癥能否獲批。

鑒于在臨床試驗中，相比于對照組Ofatumumab，Duvelisib完全沒有OS優勢，FDA專家以8:4票數反對Duvelisib的這個適應癥，這基本也意味著該藥被判死刑。

事實上，早在今年4月，FDA就召開過一次腫瘤藥物專家咨詢委員。根據FDA的簡報，在六項PI3K抑制劑在惰性NHL或CLL中的隨機對照試驗中，在PFS（無進展生存期）有優勢或潛在優勢的背景下，總?存期卻是下降的。

基于此，專家們決定PI3K抑制劑的批準需要基于隨機數據，而不是單臂臨床試驗。

國內方面，PI3K抑制劑也吸引了瓔黎藥業、和記黃埔、正大天晴、圣和藥業、揚子江藥業等藥企參與研發，其中瓔黎藥業的PI3K抑制劑已經獲批上市。

如今，隨著PI3K抑制劑安全問題浮現水面，國內布局PI3K抑制劑的選手，未來或許可能也會迎來相似的挑戰。

05 PROTAC先驅二期臨床數據不及預期

PROTAC是最近炙手可熱的新技術，吸引了眾多藥企布局。

國外的百時美施貴寶、羅氏、輝瑞、Kymera 、C4 等藥企，國內恒瑞醫藥、百濟神州、海思科、開拓藥業等超20家藥企，均在布局PROTAC技術。

不過，新興技術的發展往往是曲折的，PROTAC也不例外。

11月23日，PROTAC技術先驅Arvinas公司公布，PROTAC藥物ARV-471治療重度經治的HR+/HER2-乳腺癌的臨床二期試驗初步結果，71例患者中，ARV-471實現38%的臨床獲益率，達到主要臨床終點。

雖然ARV-471達到臨床終點，但在數據公布后Arvinas公司股價暴跌16%。原因在于，ARV-471與目前的ER+/HER2-乳腺癌金標準療法SERD藥物相比，優勢并不明顯。

作為整個PROTAC領域的風向標，Arvinas的一舉一動也關于著整個PROTAC的未來前景。那么，PROTAC的未來將會走向何方？

06 前抗體ADC藥物CX-2009二期臨床失敗

作為一種新興技術，Probody前抗體療法潛力十足，其能夠為現有藥物減毒增效，還能更能給未成藥靶點帶去成藥曙光。

在國內，前抗體技術跟隨者不少，天演藥業、張江生物、信達生物、時邁藥業均研發了相關平臺。

然而，作為Probody技術的先驅，Cytomxs的表現卻不如人意。

7月6日，Cytomxs宣布，靶向CD166的前抗體ADC藥物CX-2009對于三陰乳腺癌患者的二期臨床失敗。

事實上，不僅是前抗體ADC，前抗體單抗的表現也不如人意。

在今年ESMO大會上，百時美施貴寶公布了CTLA-4前抗體單藥及聯合PD-1治療晚期實體瘤的一期臨床數據，結果顯示CTLA-4前抗體單藥的治療效果甚微。

當然了，新興技術的發展很難一蹴而就，不斷失敗、不斷排除困難才是創新藥研發的常態。那么，前抗體技術能夠迎來輝煌的未來嗎？

07 賽諾菲放棄SHP2抑制劑

過去幾年，SHP2抑制劑備受關注。

早在2018年，賽諾菲就以5.5億美金的高價，拿下了還處于臨床前的SHP2抑制劑RMC-4630。

賽諾菲引領了SHP2抑制劑的研發熱潮，此后阿斯利康、百時美施貴寶紛紛加入競賽。國內也有諾誠健華、貝達藥業等藥企投入重兵。

不過，隨著SHP2抑制劑臨床數據的不斷出爐，老大哥賽諾菲開始對當年的重金交易心生悔意。

12月7日，賽諾菲宣布，退貨當年重金買下的SHP2抑制劑，將RMC-4630的所有全球權利歸還給Revolution。

雖然賽諾菲沒有對退貨原因做出過多解釋，但根據根據RMC-4630最近公布的一些臨床數據來看，其能否兌現預期存在一定挑戰。

如今，帶頭大哥的撤退不意味著SHP2抑制劑已經失去未來，但徒添了一絲變數。

08 百時美施貴寶偏向性IL-2三期臨床失敗

IL-2作為一個成熟靶點，第一款藥90年代就已上市，抗癌效果不錯但一直沒有被普及使用，因為副作用大。

這一背景下，改造IL-2成為熱門方向，偏向性IL-2一度被寄予厚望。

2018年，百時美施貴寶以高達18.5億美元的預付款、17.8億美元的里程碑付款，拿下了偏向性IL-2 激動劑NKTR-214。

國內方面，恒瑞醫藥、信達生物、君實生物、志道生物、中美福源等藥企，均布局了偏向性IL-2。

但是，今年以來，偏向性IL-2水逆連連。

3月14日，百時美施貴寶宣布,NKTR-214聯合Opdivo，治療轉移性黑色素瘤的三期臨床失敗。

鑒于此，百時美施貴寶與Nektar決定終止該臨床研究。百時美施貴寶，并非唯一在偏向性IL-2領域失敗的藥企。

在8月3日，Moderna表示由于早期的臨床數據和不斷變化的競爭格局，決定停止開發靶向 IL-2 治療自身免疫性疾病的 mRNA 藥物mRNA-6231。

兩個月后，賽諾菲在第三季度報告中宣布，由于早期臨床數據低于預期，將放棄非α偏向性IL-2候選藥物SAR444245的二期臨床試驗。

不過，賽諾菲也并未完全退出這一領域，而是調整藥物劑量后，再開啟新的臨床方案。

總的來說，多家藥企經歷失敗，給偏向性IL-2的研發蒙上了一層陰影。

09 葛蘭素史克ADC藥物Blenrep三期臨床失敗

在實體瘤領域，ADC來勢洶洶。但在血液瘤領域，ADC似乎有點力不從心。

BCMA靶點是血液瘤領域的必爭之地，ADC、CAR-T、雙抗三種技術路線同臺競技。其中，BCMA ADC最早上岸，但先發優勢沒能維持下去。

11月7日，葛蘭素史克宣布，BCMA ADC藥物Blenrep單藥臨床失敗。

在3期臨床試驗中，Blenrep組和對照組的中位總生存期，分別為21.2和21.1個月，Blenrep單藥并沒能展示出更強的效果。

在3期臨床試驗失敗不久后，Blenrep迎來了生命的終點。11月22日，葛蘭素史克宣布，已根據美國FDA的要求，啟動撤回Blenrep的上市許可。

Blenrep的落寞，似乎也預示了在血液瘤領域，ADC技術遭遇的挑戰不小。

10 輝瑞哌柏西利一線治療乳腺癌的三期臨床失敗

CDK4\6選擇性抑制劑的出現，改變了晚期乳腺癌的治療格局。

作為回報，全球首個上市的CDK4/6抑制劑哌柏西利賺的盆滿缽滿。2021年哌柏西利為輝瑞帶來了高達54.37 億美元的銷售額。然而，今年哌柏西利卻翻了車。

6月4日，在2022年的ASCO大會上，輝瑞公布了其抗乳腺癌CDK4/6抑制劑哌柏西利的三期臨床試驗數據。

結果顯示，在對新診斷的HR+、HER2-的絕經后女性乳腺癌患者90個月隨訪后，使用哌柏西利聯合諾華來曲唑的患者總生存期（OS）中位數為53.9個月，而使用來曲唑加安慰劑組的患者總生存期中位數為51.2個月，這一結果并無統計學意義。

事實上，早在2016年輝瑞就公布了這項臨床的部分數據。彼時，哌柏西利達到了無進展生存期這一指標，基于此哌柏西利得以獲批上市。

隨著這次臨床三期試驗的失敗，在如今競爭激烈的CDK4/6抑制劑領域，哌柏西利的優勢已然不在。

但對于CDK4/6抑制劑領域多后來者來說，或許意味著將有機會搶占哌柏西利的市場份額。