文|動脈網
12月上旬,一則疑似賀建奎的微信朋友圈表示,自己將重新帶領真邁生物走向IPO,這個小目標不禁讓國產基因測序儀企業的生存現狀,再次成為行業關注的熱點。
誠然,2022年,國產基因測序儀行業可謂風光無限,資金又再大舉涌入這個賽道。就在今年,成立6年的華大智造登陸科創板,多家基因測序儀企業重新斬獲融資,新的頗具實力的基因測序儀企業不斷涌現。
這些成立或早或晚的國產基因測序儀企業,似乎在一夜之間又再站上風口。
國產基因測序儀的井噴
除了普遍增強的吸金能力外,國產基因測序儀企業最耀眼的一個關鍵成熟標志在于,他們已經紛紛推出了商業化的自主基因測序儀。
1月,賽納生物發布S100基因測序儀。賽納生物在臨床專家云集的發布會上表示,這款帶著一步法測序化學、兩相流生物芯片、三位編碼系統等核心技術標簽的機器,具有靈活、高效、更精準的特征。
4個月后,在重慶,銘毅智造也舉辦了一場產品發布會,推出其歷時4年打造的單色熒光高通量基因測序儀UniSeq2000?。這場發布會同樣邀請到一眾國內外臨床專家參與,銘毅智造表示,UniSeq2000 ?特別適用于本地化實驗室需求,也可以解決醫院本地化開機難、開機貴的痛點。
6月,齊碳科技半年內的第二場產品發布會在線舉行,迭代后的QNome-3841hex納米孔測序儀正式亮相。QNome-3841hex采用的全新的納米孔,測序讀長從300Kb左右提升到了2Mb,四代測序儀長讀長的優勢,在這個版本的納米孔測序儀上得到了體現。
9月,華大智造發布G99高通量測序儀,主打小型化的特點,號稱全球同等通量測序儀中速度最快的機型之一,適用于靶向基因測序和小型基因組測序,數據產出速度快、質量高。
隨后,在11月,真邁生物兩度舉行新品上市會,相繼發布了GenoCare 1600和ASTASeq 300兩款基因測序儀,前者主打單分子測序,強調下沉和普及到基層醫院,后者則是一款中小通量桌面型基因測序系統,主打極致靈活、極簡操作、極速交付的特征,面向靶向測序、全基因組低深度測序等需求。
同樣是在11月,成立剛2年的賽陸醫療,也發布測序儀新品Salus Pro,距離他們官宣獲得億元融資也僅1個月。這款產品也致力于顯著提升基因測序儀的適應性和靈活性,去充分滿足臨床和科研端多場景多樣化需求。
似乎基因測序儀這個科學儀器皇冠上的明珠,正在被國內創新團隊攻破。
眾所周知,基因測序儀有著極高的技術壁壘,和嚴密的專利壁壘,以往大多由海外品牌提供技術授權,形成了上一代國產基因測序儀最主要的模式特征,而S100、UniSeq2000、QNome-3841hex們,卻多以自主開發的核心測序技術為基礎,它們在國內團隊手中走完了從技術到原型機再到商品機的過程,這無疑開啟了國產基因測序儀更豐富多彩的下一程。
頂級教授的新舞場
動脈網查閱公開信息發現,賽納生物、銘毅智造、齊碳科技、真邁生物等在年內相繼發布自主基因測序儀的企業,在其核心創始團隊中,都有著高校教授的身影。
比如,賽納生物的創始團隊中,有北京大學的謝曉亮、黃巖誼兩位教授,銘毅智造則由美國哥倫比亞大學的鞠景月教授聯合幾位博士創立,明星項目齊碳科技創始團隊中的白凈衛博士,同時也在清華大學藥學院做博士生導師,而真邁生物的前身瀚海基因,則由前南方科技大學教授賀建奎創立。
而進一步搜索相關的專利信息可以看出,這些教授和他們的專利,構成了前述企業最硬核的部分。換言之,手握基因測序核心專利的教授們和他們打造的國產基因測序儀,代表著科研成果轉化的一種成功樣本。
2015年4月,謝曉亮教授、黃巖誼教授和吳鐳博士在北京創立了賽納生物。其中,謝曉亮教授是美國兩院院士、北京大學未來基因診斷高精尖創新中心主任、國際著名科學家,黃巖誼則是北京大學工學院教授、北大基因診斷高精尖創新中心研究員、曾任國家863計劃“新一代測序儀及配套試劑研發”首席專家。
據介紹,S100中所采用的一步法測序化學,即Fluorogenic熒光發生測序化學技術由謝曉亮教授首次提出,核心團隊以此為基礎反復改進,形成了三位編碼ECC(Error-Correction Code)技術,即通過自我糾錯機制實現檢測準確度幾何級提高,而后才有了賽納生物。ECC測序技術能夠在不額外付出測序時間的前提下,經過三輪簡并測序形成具有50%冗余信息的糾錯編碼,將真正的突變挑選出來。
實際上,ECC技術成型后,賽納生物研究進展速度很快,僅用了1年時間就完成了基因測序儀原理樣機的開發,并在2019年完成了工程樣機的外部測試。盡管直到2022年初,S100基因測序儀才正式發布,早在2020年,它就已經開始投入生產。
2016年9月26日,成都齊碳科技成立。這支成立伊始就頗受關注的明星團隊,由來自斯坦福大學藥學院Michael Snyder教授實驗室的生物信息學專家謝丹博士、北京大學的納米孔蛋白專家白凈衛博士和清華大學的電子專家胡庚組成。
納米孔測序的原理,是通過電場力驅動單鏈核酸分子穿過納米尺寸的蛋白孔道,由于不同的堿基通過納米孔道時產生了不同阻斷程度的電流信號,由此可根據電流信號識別每條核酸分子上的堿基信息,從而實現對單鏈核酸分子的測序。在這個過程中,流體芯片、控速蛋白、納米孔蛋白、信號處理電路、生信分析等都是需要攻破的關鍵技術節點。其中,納米孔蛋白的優劣,在一定程度上決定了測序儀的性能高低。在齊碳科技,白凈衛博士主要負責解決與蛋白相關的問題。
前文提到,從QNome-3841到QNome-3841hex,齊碳科技將納米孔測序的序列讀長從kb級別提升到mb級別,主要就是源于納米孔技術的迭代。動脈網查詢專利發現,齊碳科技的《一種新型孔蛋白單體及其應用》發明專利在2022年8月被公開,由清華大學與齊碳科技共同申請,白凈衛博士位列發明人之首。
據介紹,這項專利提供了一種新型孔蛋白單體,一種突變孔及其在表征靶分析物中的應用。這種孔蛋白單體包含多位點突變,帶來了在納米孔測序過程中全新的作用模式,對孔蛋白與控速蛋白相互作用界面的穩定性,提高納米孔測序的分辨率有積極影響。
銘毅智造于2018年成立于深圳,由基因測序領域著名科學家、美國哥倫比亞大學基因技術中心主任 Jingyue Ju (鞠景月)教授與伍建博士等人聯合創立,是一家專業從事基因測序分析平臺及相關技術研發,轉化,制造以及應用的科技公司。
動脈網查詢發現,Uniseq2000的測序原理來自《基于環境敏感染料的單色熒光MRT基因測序試劑及方法》這份專利。盡管這份新專利在2022年3月公開,伍建博士等主要發明人,它的本質是對鞠景月教授開發的SBS測序法的進一步優化。簡而言之。在這個新的測序系統中,加入的dNTP是經過如下修飾的。其中A-Cy5(帶有Cy5熒光基團)、T-HCyC647(帶有HCyC647熒光基團)、C-biotin(帶生物素修飾),G除了跟大家一樣帶一個疊氮基修飾外并無其他修飾。第一次檢測拍照A/T發光,G/C不發光。完成后,加入Cy5-鏈霉親和素,與C結合,同時調整pH值使得T-HCyC647淬滅,但不影響Cy5發光。再次拍照,結果就是A/C發光,T/G不發光。
由此可見,在國產基因測序儀井噴的背后,是來自國內外高校的頂級教授們在初創企業中的深度參與。這不同于以往純粹技術授權,或者教授以科學顧問的角色提供指導不同,持有技術專利的教授作為核心團隊共同創業,無疑會改變創新企業生長的底層邏輯,而這也為基因測序儀這種極其復雜的高端儀器開發創造了更適合的條件。
機構瘋搶
實際上,無論是賽納生物的謝曉亮教授和黃巖誼教授,還是齊碳科技的白凈衛,或者銘毅智造的鞠景月教授,他們都是基因測序的特定領域中特別出色的研究者,都曾在全球最前沿的基因科技實驗室、企業任職,本身就是基因測序領域中具有先發優勢的難得人才。他們在創新創業領域中的亮相,自然極大地吸引了投資機構的目光。從華大智造、賽納生物、齊碳科技到真邁生物、銘毅智造,無一不是甫一創立就得到了機構資金的大舉加持,為產品的早期開發注入了強勁動力。
相關企業的部分融資經歷
只是簡單梳理2022年有新機發布的國產測序儀企業融資歷程,我們就可以發現這一賽道投資的幾大鮮明特征。
第一,投早期。教授們創立的國產基因測序儀企業,往往在成立之初就會受到投資機構的關注,并且早期估值就不菲。比如,賽納生物在成立當年就完成了5000萬元的A輪融資,前3年募集外部資金數億元;齊碳科技則在成立次年被包括BV百度風投在內的明星機構看中,估值在1年之間翻了數倍;真邁生物在成立的第3年,就拿到了超2億元的B輪融資。如果考慮到這些融資都發生在醫療創新泡沫產生之前,由知名教授帶隊的國產基因測序儀企業吸金能力便可見一斑。
一個有意思的現象是,在2022年10月完成超億元pre-A輪融資的賽陸醫療,它的創始人趙陸洋博士,原本就是曾任職國泰君安和鍥鏤投資的一位投資人,而他的搭檔也是來自美國高校的助理教授,可見投資機構對于基因科技教授的青睞,還可以始于比創業早期更早的階段。
第二,持續跟投。那些曾在成立之初就投資過教授們的機構,大多都選擇在此后漫長的研發和試錯生涯中不斷加持。比如,BV百度風投自2017年的天使輪融資入股齊碳科技以來,在次年的Pre-A輪融資和2021年的B輪融資中,又疊加2輪注資,雅惠投資也先后2次投資齊碳科技。而真邁生物則在橫跨3年的A輪和B+輪融資中得到珂璽資本的持續加持,在2020年和2021年相繼完成的B輪、B+輪融資中,都引入了叱石燎原作為主要的投資機構。
早期即入股,后續多輪跟進的美談,在風險極高的醫療創新領域并不多見,卻在國產基因測序儀賽道中頻頻發生,可見頂級教授的投入與堅守,錨定企業成長路線的同時,也給了投資機構更強的信心。
第三,投資熱度持續提升。可以看出,自教授領銜創立國產基因測序儀企業以來,這個領域的投資持續數年,新的投資機構不斷涌入。2020年,華大智造的B輪融資吸引了IDG資本、華泰紫金、基石資本等近10家投資機構入局,而在2021年的齊碳科技B輪融資中,高瓴創投、華蓋資本、鼎暉VGC等頭部機構大舉進入,成為國產基因測序儀賽道的另一個高光時刻。
同時,獨立事件的融資金額也不斷攀升,國產基因測序儀的增長潛力,不斷被新的投資機構認知。比如,在賽納生物完成B輪融資的2017年,研發進度領先的高通量基因測序儀企業相應股權份額的對價是1億元出頭,而到齊碳科技完成B融資的2021年,市場應用成熟度更低的四代基因測序儀,相應的股權對價就已經高達4億元,更不用說賽陸生物在2022年完成的Pre-A輪融資斬獲1億元,而齊碳科技多年前的同樣輪次融資,只拿到2000萬元。
當然,對于國產基因測序儀企業而言,并非做高估值就是勝利,越到產品陸續走向市場的階段,越需要回歸未滿足的市場需求本質。從前面的梳理可以看出,盡管不同國產基因測序儀廠商所選擇的核心技術有所差異,最終產品形態多以小型化為特征,主打靈活、便捷的使用體驗,難免存在產品同質化的擔憂。
這就要求國產基因測序儀企業具備造設備和造生態的多重能力。在這方面,略有先發優勢的企業已然搶跑。
此前,依托華大基因的強大測序服務能力,華大智造快速在生殖檢測場景扎下根,并憑借強大的突破能力向臨床腫瘤、科研、農業等領域拓展,真邁生物也相繼產業下游應用的明碼生物、慧算生物、博瑞迪、宏元生物、奕檢等,產業中上游的諾維贊、翌圣等紛紛達成合作,迅速進入了測序生態布局的新爭搶。從這個意義上講,剛剛推出新機的教授們,如何交出滿意的應用生態答卷,或許才是這場大考中,最關鍵的命題。