文｜動脈網
在過去一年中，橙果局訪問了近百位科學家，數十位創業者和投資人。在與他們的交流中，我們反復的去討論同一個話題，未來的創新在哪里？通過與這些人的交流，以及對產業的觀察，我們堅信未來的創新將有技術引領。
未來屬于哪些技術呢？是頗具科幻概念的量子計算，還是各國戰略布局的重點的腦科學，又或者是被《Nature》譽為“生命科學”的下一個風口的空間組學？
辭舊迎新，正是各類榜單集中發布的時候。作為關注前沿創新與成果轉化的垂直媒體，在大量訪談、調研和資料收集后，關于未來創新的技術猜想，橙果局也有一份清單要與你分享。Shall we?
量子計算
2022年諾貝爾物理學獎授予奠定量子計算基礎的科學家Alain Aspect、John Clauser和Anton Zeilinger，他們因詳細描述了量子糾纏而獲得物理學最高榮譽。三位科學家彌合了理論與實際應用之間的鴻溝，也為當今的量子計算行業鋪平了道路。
本質上，量子計算是一種新型計算模式，遵循量子力學規律。對照于傳統的通用計算機，其理論模型是用量子力學規律重新詮釋的通用圖靈機。從可計算的問題來看，量子計算機只能解決傳統計算機所能解決的問題，但是從計算的效率上，由于量子力學疊加性的存在，某些已知的量子算法在處理問題時速度要快于傳統的通用計算機。
潘建偉院士曾指出，量子計算是基于量子力學的全新計算模式，具有原理上遠超經典計算的強大并行計算能力，為人工智能、密碼分析、氣象預報、資源勘探、藥物設計等所需的大規模計算難題提供了解決方案，并可揭示量子相變、高溫超導、量子霍爾效應等復雜物理機制。
2019年，谷歌宣稱實現了“量子霸權”，并登上了《Nature》雜志封面。這項技術將如何對醫療保健部門產生重大影響，將醫療決策推向了全新的水平。
量子計算在醫療保健中的應用非常多，覆蓋藥物設計、臨床診斷、生物信息、醫療大數據等方面，量子計算正以更快的決策、更安全的數據保護、更便宜高校的數據分析影響著醫療與創新。
■ 靶點的識別和分析
結合現在藥物研發的流程，量子計算在藥物發現的降本增效上展現出潛力和價值。靶點是指藥物進入人體后同生物大分子結合的部位，靶點類型包括受體、酶、離子通道等生物大分子，是藥物研發的起點。
靶點的識別主要有兩種思路：一是對有豐富實驗數據的大分子進行晶體結構分析；二是先進行分子結構的預測再進行實驗分析。無論哪種方式，都繞不開分子結構的預測。無論是CADD還是AIDD，如果沒有算力和數據的支撐都很難實現動態和精準的結構預測。
而量子計算的出現則有望實現靶點識別的加速。如蛋白質分子的結構預測，量子計算可以通過模擬氨基酸、分子間的相互作用從而得到精準靶點對蛋白質結構預測。D-Wave、ProteinQure等很多家初創公司在探索。
■ 候選化合物篩選
藥物篩選是發現先到化合物的必須路徑，通過對化合物的生物活性、藥理、毒理的評估，預測化合物成效的可能性和價值。目前藥物篩選的方式有兩種，一是基于高通量的試驗篩選，二是基于計算機模型的虛擬篩選。
虛擬篩選是藥物篩選的發展趨勢，但對于缺乏實驗數據的化合物和高精度算法，目前能夠發揮的價值有限。而量子計算在精準性和速度上都更有優勢，在藥物篩選上也具備發展前景。目前已經有多家藥企開始了探索，如羅氏與劍橋量子計算在2021年的合作，目的就是探索量子計算在化合物篩選上的潛力，并希望以此再度挑戰阿爾茲海默癥。
■ 化合物優化
候選化合物并不意味著它就具備了成效能力，或多或少，這些化合物都存在缺陷，如毒副作用大、活性不高等問題。因此，真毒篩選出的候選化合物，還需要對化合物進行優化，以獲得有可能成藥的化合物分子。
化合物結構的優化首先要了解化合物的結構，其次還需要對調整后的化合物特性做出預判。無疑，這也可能是量子計算的主場——化合物結構調整遵循量子力學。這一方面，谷歌的量子計算團隊已經進行了探索，谷歌的量子計算機在2020年登上《Science》封面，主要成果就是用12個量子比特模擬了二氮烯的異構化反應。
■ 臨床診斷
在臨床診斷中，量子計算也具有非常大的應用潛力。
一方面是量子計算與成像技術的結合。磁共振指紋（MRF）是一種基于量子計算的新技術，可以在較短的掃描時間內同時量化多種組織特性。2018NIAN ,微軟與Case Western Reserve大學的研究人員合作開發了一種磁共振指紋（MRF）技術，研究人員將先進的量子計算計算用于創造更高質量的成像技術，并利用HoloLens增強現實平臺將3D影像展示給醫生。基于該平臺，醫生能夠能夠實現癌癥患者單次化療之后的療效。
量子計算機與機器學習相結合，將用于醫學診斷和概率推理也是一個方向。劍橋量子計算（CQC）的科學家開發出一種方法，證明了量子機器可以從非常普遍的概率推理模型中推斷出隱藏信息。這些方法可以改善很多應用，包括復雜系統中的推理和量化不確定性。例如在醫療診斷，關鍵任務機器中的故障檢測或投資管理的財務預測。
此外，量子計算還可以較容易的對復雜高緯度的數據進行整理，適用于核磁共振、血管造影的診斷技術的智能化。
■ 大數據與生物信息
既然是計算，那么量子計算技術與生物信息勢必會有好故事可以說。
量子計算可以高效地產生復雜的數據分布，在基因序列的排列、對比和組裝等過程中都能夠發揮作用，通過近似優化算法減少計算量，縮短計算時間。而對于多組學數據的整合，量子計算也可以比經典計算方法更快、更精準的從復雜數據分布中尋找到模型和規律。這也為醫療大數據的應用提供了契機。
除了數據存儲、結構化以外，大數據的應用還有運算。而隨著多組學的發展，醫療大數據已經遠不能用海量來形容，數據和臨床表型的聯系也復雜而多樣。這是現有的計算能力無法勝任的，需要有更強算力、更快計算速度、更深層次數據處理能力的計算方法支持。量子計算或許就是幫助人們從大量非結構化數據中尋找答案的利器。
■ 醫療保健
承接上文，量子計算能夠從海量數據中尋找規律，或使數據結構化。那么這些數據可以干什么？或許有一個答案呼之欲出——個性化的醫療或者健康管理。
筆者想到了一家美國的醫療保健公司Human Longevity，這家公司最早由Craig Venter創立。我們先不談公司和Craig Venter之間的愛恨糾葛，來看看他的商業邏輯：
最早Human Longevity希望利用基因組學、干細胞技術、大數據、人工智能等新技術，找到人類衰老的根源，以及隨之而來的疾病的內在原因，并發現相應的藥物或療法，以撥慢老去的時鐘。但經過多難的發展，這樣理想始終難以實現，而讓Human Longevity真正實現引領的，其實是基于基因測序等臨床診斷技術的高端體檢和健康管理業務。
基于Human Longevity有兩點值得想象，其一是基于多組學的健康管理是一個可以成立的商業邏輯；其二則是基于多組學技術進行藥物或者療法研發的商業邏輯是否能夠通過量子計算補齊？
換而言之，量子計算的除了能力為醫療保健和藥物研發都提供了新的路徑。如果基于量子計算，海量的醫學數據能夠得以應用，或許能夠為臨床診療、健康管理和藥物研發都帶來新的體驗。也正式如此，盡管某些應用還處于暢想階段，仍有無數的研究人員、科技巨頭和初創公司為之奔赴。
中國成了目前世界上唯一在兩種物理體系達到“量子計算優越性”里程碑的國家。基礎研究上，中國量子物理研究水平居世界前列，兩項項成果入選國際物理學領域“十強”。產業端，無論是量子計算還是產業應用，國內都已經開始，并已獲得資本與產業共同關注。盡管在具體應用比美國稍微滯后，但基礎研究的底蘊和市場需求下，中國的量子計算或許有無限可能。
再生醫學研究
器官能夠再生、人體能夠長生不老……再生醫學讓以往出現在科幻片中的情節有機會成為現實。再生醫學是指利用生物學及工程學的理論方法創造丟失或功能損害的組織和器官，促進機體自我修復和再生，使其具備正常組織和器官的結構和功能。除了目前已經逐步實現的皮膚、組織再生，新材料、新技術的涌現讓更宏偉的“再生”成為可能。
■ 器官“再生”
生物再生材料具有優異的組織誘導性，將生物再生材料植入人體，可誘導缺損組織和器官進行再生修復，應用于骨科、神經外科、心血管、眼科、口腔、醫美等領域。在再生研究中，材料發揮的作用主要有兩個方面，其一是促進再生，其二則是為細胞的生長提供支撐。
目前已經成功走向市場的生物再生材料/產品主要是針對成分和結構相對簡單的皮膚、骨組織再生。一些新的跨界融合或許能夠實現更為復雜組織的“再生“。比如一些自身無法再生的組織，如器官、已經缺失的組織等，通過再生材料和干細胞進行結合，可在體外進行培養從而實現這些組織的再生。
帝國理工學院生物材料科學教授Molly Stevens曾在一次訪談中提到，她現在在全世界范圍內有很多這樣的干細胞實驗，使用過很多不同種類的細胞，但似乎得到的都是同一個結果——這些細胞一旦移植通常都會死掉。但如果能和材料結合，形成一個體內生物反應器，其生存率必然大大提高。四川大學解慧琪教授課題組研究了來自不同來源間充質干細胞。基于尿源性干細胞，研究團隊繼續針對腎臟、尿道、膀胱修復、心肌修復、食管修復和干細胞、軟骨關鍵修復等做了大量研究。
基于材料疊加干細胞的再生醫學研究，正在成為再生醫學研究的未來趨勢。基于這樣的思路，或許器官再生的未來不遠。
■ 衰老相關疾病治療
除了創傷，衰老也會給細胞和器官、組織帶來損傷。這個過程是長期進行且不可逆的。細胞進入衰老階段后回表現出不可逆的、抗凋亡的有絲分裂停滯狀態，導致它們在基因表達、染色質結構和細胞行為上發生功能改變。而在人的層面，則表現為器官功能下降，以及某些疾病的發生。
人們曾癡迷尋找長生的答案，卻發現隨著壽命的延長，衰老本身就成為了生命健康的風險。現如今，人口老齡化將成為世界的經濟增長和可持續性發展的重大威脅。距離人們首次證明了衰老過程是可塑的已經近百年，限制熱量、清除衰老細胞、干細胞療法、微生物治療.......各類研究百花齊放。盡管人口老齡化問題仍在加劇，但隨著對衰老的深入了解，延緩衰老將漸行漸近。
不可回避的是，中國再生醫學領域的發展仍舊處于極早期。骨修復、再生醫美、口腔修復等產品已經實現商業化，再生器官等高技術壁壘的產品還停留在科研層面，據悉，再生腎臟、再生心臟在全球范圍內都沒有產品進入臨床。發展，除了基礎研究和應用研究的突破以外，產業化還需要監管、資本和上下游的協同發力。
數字技術
數字技術是與電子計算機相伴相生的科學技術，它是指借助一定的設備將各種信息，包括：圖、文、聲、像等，轉化為電子計算機能識別的二進制數字“0”和“1”后進行運算、加工、存儲、傳送、傳播、還原的技術。
將數字技術與醫療過程結合誕生了數字醫療，數字醫療設備、數字療法的出現，極大地豐富了臨床的診療。通過醫療信息化產生的數據積累，互聯網醫療的交互形式，以及AI、3D打印等新型技術的發展，數字醫療正在孕育一個新的業務形態。
■ 數字醫療設備
醫療的數字化，首先是診療設備的數字化，這是數字化醫療的基礎。所謂數字化的醫療設備，指的是以計算機技術為基礎，信號采集和功率輸入盡量靠近前端，控制、數據采集、處理、存儲與傳輸、執行等過程信息均實現數字化。另外，數字化的醫療設備具有更為清晰的圖像和更為精確地量化衡量方式，為醫生進行更為精確的診斷提供物質和技術保障。在計算機軟件下工作的醫療設備，已逐漸取代常規設備成為臨床設備的主流。
數字醫療設備的出現，大大豐富了醫學信息的內涵和容量。如心電（ECG）和腦電（EEG）等電生理信息的可視化，CT、MRI等影像的三維、四維可視化，數字技術與醫療的結合正在為臨床科室帶來全新的體驗。
可視化是數字醫療設備的主要方向，因此，數字化成像設備是數字醫療設備的重要部分。大多數此類設備可以直接從數字接口采集圖像。目前這些設備的接口也正在區域標準化，無論是實際圖像還是模擬圖像，接口都已經有相應的規定和標準。
此外，通過多學科先進技術的融合，數字醫療設備往往能夠呈現深層、高清的圖像，是的病癥、病灶和病理的確認時間提前、結果更清晰和精準，也極大的提高了臨床診療的效率和質量。
當然，除了可視化以外，網絡化、智能化趨勢也清晰可見。
■ 醫院管理
長期以來，醫院一直在尋找安全、高效而便捷的管理方案。數據管理一直是醫院管理的難題，數據質量需要保持準確性、一致性和及時性，底層數據的采集與互聯需要及時、準確而高校，數據的結構化需要深度智能化......這些都有望通過數字化的醫院管理創新實現。
管理者可以通過網絡隨時了解醫院的運營情況及各部門的工作情況，使醫院始終處于最佳運行狀態。而且，醫院可以隨時為病人提供各種所需的診療信息。同時，基于對底層數據的感知，數字化管理系統可以為醫院提供個性化的、符合醫院實際情況的管理方案。具體包括醫院績效、醫生管理、病案管理、醫院設備管理等等。
■ 醫療支付
隨著數字技術與醫療場景深度融合，新技術、新支付已成為擴大優質醫療服務供給的內生動力，“醫療+藥(械)+保險”的創新融合正惠及越來越多的患者。醫療支付體系正在發生變革，除了支付中心向患者集中外，商業險、養老及護理險亦展現出潛力。
隨著參保群體的擴大和數據的豐富，醫療支付可能會出現幾個變化，首先可能是保險的差異化，根據不同的群體（患者、健康群體）推出險種的差異化，或者根據不同群體在同一險種推出差異化保費；其次可能是數據的價值創造，基于健康數據庫進行的個性化健康管理方案開發，亦或者是理賠數據的精確計算。
這些場景中都可能會出現數字化的身影。數字化醫療一方面可以解決傳統醫療體系應用中的難題，另一方面則是支付效率的提升。
■ 藥械企業創新
除了面向臨床和消費端，數字技術在產品端也大有可為。
首先是研發場景，如同數字化對醫院和支付體系的管理，數字技術同樣可以賦能藥物和醫療器械的研發，通過數字化平臺可以對藥物研發流程進行管理。其次，通過數字化方案對臨床數據進行挖掘和生物信息分析，相比傳統分析手段更有效率，更有可能基于數據挖掘實現“老藥新用”。
其次是生產環節，可以利用機器視覺替代檢測人員，不僅減少了在整個生產環節的人工成本，更提升了檢測的準確率與效率。此類應用已經在部分企業率先落地。經過簡單模型與復雜特征的多重訓練后，機器視覺與人工標注的一致率已經高達98.879%。
最后是流通環節，數據仍然蘊含著大量亟待挖掘的價值。例如與某些疾病關聯的藥品，在需求上可能帶有明顯的地域集中性和時間周期性。因此，大量的AI算法應運而生，藥物需求的預測正在成為可能。藥物和器械流通行業的參與者們也得以乘上數字化轉型的東風，通過邊緣實時的計算進行更精準的預測，從而制訂更科學合理的藥物銷售與存儲策略。
■ 數字療法
借助數字技術，還有一個曾經被認為是未來愿景的場景正在逐漸成為現實--現在，我們已經可以根據醫生的處方下載一款 APP 用于疾病治療。APP 也將成為一種藥物形式，或單獨存在，或與傳統藥物相結合，帶來更高效、更普及的治療方式。這也就是目前全行業高度關注的“數字療法 。
數字療法是一種向患者提供的、基于循證醫學證據的治療措施或干預措施。這些干預措施由高質量的軟件程序驅動，其本質是服務的數字化，核心功能則是用于預防、管理或治療某種疾病。它們可以單獨使用，也可以與藥物、設備或其他療法協同使用。
目前大多數數字療法圍繞精神類疾病、慢病、心理疾病等需要強干預的疾病展開。相比傳統療法，數字療法可以遠程進行問診或治療，也可以診斷患者的時間和物理空間進行個性化定制，此外在成本上也低于傳統療法。
當然，數字技術的價值還遠不止于此，它不僅改變改變臨床與產品研發，也在給患者和消費群體帶來更舒適的體驗。人們可以在家中通過網絡預約掛號；人們不再需要在檢查室等候檢查結果，各種診療影像和數據可以通過網絡直接傳送到主治醫生的面前，醫生可以及時、準確地對病人做出診治。基于互聯網、有線電視等私人醫療保健服務和公眾醫療咨詢服務，將隨時提醒大眾進行身體檢查、預測某種疾病的發生和發展，向病人推薦新的治療方法，使病人可以足不出戶享受個人醫生的醫療保健服務。當下數字醫療已經前景到一定高度，并獲得廣泛關注，但一切其實正在開始，未來或許還會有更多驚喜。
腦機接口
腦機接口，有時也稱作“大腦端口“或者“腦機融合感知”。這里的“腦”指有機生命形式的腦或者神經系統，“機”意指任何處理或計算的設備，其形式可以從簡單電路到硅芯片。
腦機接口技術被稱作是人腦與外界溝通交流的“信息高速公路”，是公認的新一代人機交互和人機混合智能的關鍵核心技術。除了頗具科幻概念的“意念控制”以外，腦機接口在醫療領域比較清晰的應用方向是運動神經康復和神經疾病治療。不同于以往的外骨骼輔助產品，基于腦機接口的神經修復是目前可見的、真正意義上的“控制恢復”。
■ 神經調控
神經調控是腦機接口信號閉環中向大腦寫入信號的過程，通過不同類別信號的刺激，可以改善和治療一些神經系統的疾病狀態。當前，基于電、聲、光、磁刺激神經調控的腦機接口已經實現商業化，從人工耳蝸，到腦深部電刺激再到經顱磁刺激和近紅外功能成像，未來可以期待擴展到其他疾病的改善或治療。
■ 運動康復
腦機接口技術能夠實時檢測患者腦電狀態，通過訓練調控大腦信號，影響皮質活動，從而使患者鍛煉大腦神經，提高其功能性和連接性，實現了患者“意念控制”下的主被動協同康復訓練。打破了傳統康復方式被動且單一的問題，實現患者意念控制下的主動康復，顯著提升康復治療效果。
■ 神經義肢
通過人工智能算法處理神經-肌肉信號并結合內置傳感器識別用戶意圖，實現“心隨手動”及走路跑步隨意切換的狀態，可為殘障人士創造高品質生活。目前這一類產品多為非侵入性產品。隨著技術的成熟與發展，集成式的植入性產品正在走向現實，這些產品主要面向漸凍癥、高位截癱等嚴重損傷疾病，或許隨著日后技術和監管體系的成熟，侵入性腦機接口產品會帶來更多可能。
中國腦計劃以腦認知的神經基礎為主體，以腦疾病的診治及腦機智能技術為兩翼開展底層布局，從認識腦、保護腦、模擬腦三個方面開展腦科學與類腦研究，形成“一體兩翼”的完善戰略布局。
國家“十四五”規劃部署五項研究重點領域，其中腦機融合納入重點技術研究范疇；2021年，我國正式啟動了百億級的科技創新2030重大項目“腦科學與類腦研究”，當前中國腦計劃研究已進入實際落地階段。
目前的腦機接口產品主要是以非侵入性為主，具體原因可能與技術成熟度、監管審批和適應癥需求程度有關。此外，腦部植入性材料對生物相容性、穩定性要求較高，這些植入材料和芯片、零部件的發展程度也密切關系腦機接口產業發展。
納米材料
納米技術是21世紀戰略技術的制高點，當材料三維空間的某一結構單元處于納米尺寸，其特性將發生改變。這一類材料被叫做納米材料。由于它的尺寸已經接近電子的相干長度，它的性質因為強相干所帶來的自組織使得性質發生很大變化。并且，其尺度已接近光的波長，加上其具有大表面的特殊效應，因此其所表現的特性，例如熔點、磁性、光學、導熱、導電特性等等，往往不同于該物質在整體狀態時所表現的性質。
納米材料與醫療的應用被總結為米生物與醫學研究，這里面出了包含相關的材料特性和表征技術，以及基于這些展開的對生命過程的檢測和調控研究，是納米科學領域的重要組成部分。具體而言，納米材料有醫學的應用可以分為以下幾個方面。
■ 藥物遞送和納米藥物
其實早在20世紀60年代，人們發現有些納米材料作為載體，能輕松地跨越許多生物障礙。于是，納米材料就在藥物遞送方向得以應用。1965年英國科學家Bangham發現脂質體的時候，就開始涉及納米藥物載體。國內藥劑學界也很早把納米給藥系統介紹到國內，并開始研究。
納米材料在藥物遞送方面的研究也有多個路徑，如通過脂質體攜帶藥物、通過聚合物膠束，通過納米機器人或者自組織的藥物系統自組裝藥物。
納米藥物是用納米生物技術將藥物等生物活性分子與載體材料相復合，進而利用納米效應改變所載活性成分藥代動力學、藥效及藥理學等方面的性質而獲得顯著臨床優勢的納米組裝體。所攜帶的成分可以是烷化劑、抗代謝類藥物等小分子化合物，也可以是多肽、蛋白質、核酸藥物等大分子或造影劑。
最早，納米材料在藥物遞送過程中發揮的主要作用是運輸、緩釋等，如今則更專注在靶向性和大分子藥物的傳輸上。不過，在科研界已經有發現既能夠載藥，又能夠治療的納米粒子，納米藥物的未來，很難以現在的眼光來定義。
■ 再生醫學
納米再生醫學是2018年公布的生物物理學名詞，指利用納米材料與技術模仿人體或動物組織或器官的微觀結構，研究其替換或誘導組織或器官的再生、重建或恢復其正常功能的學科。
再生醫學主要有細胞技術再生、材料再生，以及細胞和材料結合的再生研究。基于材料的再生研究是通過具備組織誘導特性的材料來實現的。通過將體外大量擴增得到的細胞種植在組織誘導材料的多孔支架上，將細胞在體外或體內進行培養。隨后，生物基質會在細胞生長完成后進行降解，最終重新得到活細胞、器官或者類器官。在材料相關的再生研究方向，納米材料具有絕對的領導地位。
■ 醫療器械
作為發展的基礎，材料在醫療領域應用非常廣泛，小到紗布、注射器，大到儀器設備，替換的人體組織和器官。材料在醫學領域的應用幾乎涉及到了方方面面。
在醫療器械領域，從工程化基礎到植入性材料，再到生物傳感器、探針，納米材料的身影隨處可見。如通過在納米粒子上連接抗體，對目標分子進行定向診斷，如運用納米技術制備或構建的含有納米顆粒的顯像載體，用于增強醫學成像反差等。基于納米材料開發的分子診斷、生物成像技術，以及熒光、生化檢測技術在疾病的早期診斷方面展現出前景。
納米材料生物醫藥、能源、化工催化等各個行業和領域均展現出卓越能力，也被全球多個國家和一眾科研機構的重視。美國在2000年通過了《國家納米計劃》，將“納米科學、納米材料、材料與新的生產技術”作為優先發展領域。
中國在“八五”期間也將“納米材料科技”列入了國家攀登項目，并在2001年發布了《國家納米科技發展綱要》；“十三五”期間還成立了國家納米科學中心、國家納米技術產業化基地、以及納米技術及應用國家工程研究中心來推動基礎研究和應用研究，以及產業化。
中科院體系和各個高校相關的納米科技研究平臺超過70個。無論是從戰略導向、產業需求和導向和研究熱度來看，納米材料都有可能是生物醫學材料領域最值得關注的領域，或許沒有之一。
分子遺傳學
測序技術的大規模應用將現代醫學帶入了精準醫學時代。或者更貼切的說，是分子層面、遺傳學層面。基于遺傳學的驅動，現有的診療方案研發有了完全不同的思路，細胞治療、基因治療、免疫治療等過去看似遙不可及的治療方案走進現實。
分子遺傳學在近些年也被人熟知，或者說它已經成為現實中的技術，或許把它放在未來暢想中有些突兀。但之所以做這樣的決定，是因為現在所取代的成就還只是短短的一小段路程。如同人們對基因位點知之甚少，分子遺傳學的探索還有很長的路要走。當然，這些探索更多可能是在單細胞層面、具體的基因位點表達層面等。
■ 表觀遺傳與基因組
DNA測序在過去十年中繼續占據主導地位，以指數增長的全基因組圖譜展示了所有層次（DNA、RNA和組蛋白）的調控。無論是轉錄組、組蛋白修飾、還是轉錄因子，科研界都做了大量研究，也積累了前所未有的數據。這些圖譜正在更好的向人們全是基因與表達的關系，對關的表觀遺傳學甲基化酶、閱讀蛋白、去甲基化酶等相關蛋白的作用和機理也有了更多的認知。大量的集成和多層表觀基因組分析提供了相當全面的表觀基因組的圖譜景觀，包括它們在發育和疾病中的動態。但仍然有很多未解之謎。比如胞嘧啶甲基化的精確功能，比如脊椎動物和無脊椎動物的甲基化分別如何發生，比如發育中的敲除突變體胚胎為何死亡等等。
在大多數情況下表觀基因組的分析發展成為對許多表觀遺傳層面的極有價值、但仍處于描述性階段的理解。但還有許多問題，需要未來給出答案。
■ 基因、基因表達和疾病
Francis Collins曾言，除外傷以外，人類的各種疾病基本可以表達為遺傳因素（內因）與環境因素（外因）共同作用的結果。無論是細胞治療還是免疫治療，藥物和治療方案研究的邏輯越發回歸到遺傳分子本身和基因、蛋白質層面。現如今的諸多突破性治療方案也是從遺傳或者疾病發病機制層面出發。在遺傳和基因、蛋白質表達檢測工具越發成熟的情況下，臨床診療方式有望被徹底改變。
然而如前文所說，從DNA到轉錄，到蛋白質，再到表型，人們仍舊知之甚少。因此，即便關于疾病與基因的研究由來已久，但這依舊會是未來的時代主題。
mRNA與生物醫藥
核酸藥物被譽為生物醫藥產業但第三次革命，2017年前后，mRNA療法成為核酸藥物中明星。
mRNA即信使RNA，是由DNA的一條鏈作為模板轉錄而來的、攜帶遺傳信息能指導蛋白質合成的一類單鏈核糖核酸，在蛋白編碼過程中發揮著重要作用。簡單來說，mRNA由DNA轉錄得到，直接指導蛋白質翻譯，是行使生命活動的直接指令單元，而蛋白質是行使生命活動功能的主要單元。因此，基于蛋白翻譯的中心法則，mRNA相關的藥物、疫苗、生物療法在近些年成為熱點。
■ 蛋白替換療法
而伴隨著mRNA的修飾、遞送等技術的發展，基于mRNA的蛋白質替代治療應運而生。
蛋白質替代治療即引入治療性抗體和功能蛋白，通過注射mRNA轉染至體細胞后翻譯出蛋白質，以替換異常蛋白質或作為缺乏蛋白質的補充，目前已在遺傳性代謝疾病、實體瘤、心血管疾病等領域得到初步應用。相較于其他應用，mRNA蛋白替代療法研發還尚在早期探索中，但根據現有臨床結果顯示其應用潛力巨大，已初步驗證了其安全性以及療效。
■ 腫瘤免疫
人工合成的mRNA能夠為任何蛋白質、蛋白質片段或肽的合成提供模板，在藥物研究中有著諸多應用，腫瘤免疫也是其中之一。
我們可以將mRNA癌癥疫苗視為一段人工合成mRNA。在注射mRNA癌癥疫苗后，mRNA編碼的蛋白質由核糖體合成，然后翻譯后修飾以產生正確折疊的功能蛋白質，并呈現給免疫系統。該過程類似于RNA病毒感染和連續誘導保護性免疫反應的自然過程。理論上mRNA癌癥疫苗可以編碼任何蛋白質，也可以通過編碼出特定蛋白影響腫瘤免疫微環境，克服腫瘤免疫耐受。這已成為mRNA腫瘤疫苗研究的一個重要方向。如BioNTech就將新一代CAR-T療法與mRNA疫苗聯合，用于實體瘤治療研究。
■ 疫苗
如上文所講，人工合成mRNA可以編碼任意蛋白，可以產生靶標蛋白或免疫原，激活體內免疫反應，以對抗各種病原體。并且，這一類疫苗在安全性、生產成本上也具備優勢。mRNA疫苗利用的是病毒的基因序列而不是病毒本身，不帶有病毒成分，沒有感染風險；生產上，mRNA不需要佐計，易于批量生產、成本低。
全球領域有無數家mRNA疫苗公司，其中最受矚目當屬BioNTech、Moderna、CureVac。這些公司當產品管線大多圍繞腫瘤展開。不過，相比傳統疫苗8-14年的研發周期，mRNA疫苗的研發周期明顯更短，或許除了腫瘤以外，mRNA疫苗在更多疾病和傳染病預防等場景還有更多可能。
實驗室智慧化
智慧化建設在傳統工業領域已經有較為成熟的運用，例如食品、汽車生產等領域通過全自動流水線建設，部分替代，甚至某些領域實現全面代替人工。近年來，醫療和科研領域的實驗室也意識到了智慧化建設的作用，例如通過自動化設備或流水線建設替代重復性高的機械性人工操作、通過信息化建設將實驗室信息數據化從而避免人工記錄錯誤、通過數字化建設幫助實驗更高效運營等。在醫學領域包括臨床檢驗檢測、藥物研發、生物實驗等多類型實驗室也開始嘗試通過自動化、信息化及數字化的建設讓實驗室從多維度“智慧”起來，這類實驗室，我們稱之為智慧醫學實驗室。
■ 藥物研發
藥物的構效關系是指藥物的化學活性與藥效的關系。傳統的構效關系研究以定性研究為主，現實對物質結構與活性的關系進行推測，再確定靶酶活性位點的結構并設計。在自動化場景中，計算機為輔助工具的定量構效關系(QSAR)方法成為合理藥物設計的重要方法之一。
在藥物設計環節，靶蛋白 3D 結構對于基于結構的藥物發現至關重要，人工智能與自動化工具已經初見成效，如 AlphaFold 在對目標蛋白質 3D 結構的預測已經相當精準。而人工智能與冷凍電鏡這種組合，也讓藥物研發的效率和精度實現某種程度上的雙向提升。
■ 樣本管理
智慧化的樣本培養和存儲，以及樣本管理能夠讓實驗室的樣本管理更有效、有序和安全。比如，通過精準控制樣本的溫度、適度，對樣本進行妥善保存，避免因認為因素造成的樣本損失。比如基于機器人、AI 和自動化等技術的全流程樣本植被，能夠在節省人力的同時使得同一制備條件的樣本真正保持同一標準和質量，在多類實驗并行制樣以及同一樣本并行實施多類實驗前處理，保證了樣本的一致性從而讓產出的數據真實、可靠等。
■ 數據分析和管理
實驗環節中，數據下機只是第一步，通常需要經過漫長而精細的數據分析處理才能反映出某一階段的結果。當然，這里的“數據”可能是真正的數據，也可能是圖片和實驗人員記錄下來的文字。尤其是研究型實驗室，數據的維度和處理需求越是復雜，除了數據的模塊化以外，還涉及大量的計算。不僅如此，數據的存儲、調用和查詢通常也是復雜的工作。基于智慧化的實驗數據管理，能夠實現安全、有效、有序的存儲，對實驗效率提升作用明顯。
智慧化實驗室的應用還有很多，或者說這其實是一個開放性的“選題”，其應用場景取決于實驗室降本增效的需求。相比本文中的其他技術，自動化實驗室其實是一個基于多種技術形成的產品，或許其底層技術來自科研端，但其應用和產品化更多時候可能是商業化公司推動。
AI與空間組學
空間組學（Spatial omics）作為《Nature》2022值得年度關注的七大榜單技術，被譽為“生命科學”的下一個風口。
蛋白質是所有細胞的功能性分子，并且是所有生物過程的效應產物。蛋白質的空間表達對于確定蛋白質在組織中的準確定位和功能至關重要，其可隨著細胞類型、細胞周期進展、疾病狀態和診療方法的變化而改變。因此，空間蛋白質組學可以用來研究疾病相關的蛋白質空間表達譜變化，為尋找生物標志物和開發新的診療方法提供全新的視角。近年來，空間蛋白質組學研究在微環境與疾病發展、機制與藥物靶點、器官結構異質性和組織器官空間圖譜等方面取得了突出的進展。
■ 腫瘤微環境研究
空間蛋白質組學開辟了解析組織微環境、組織生物標記物開發、疾病診斷與預后、以及精準醫療等領域全新的研究視角，也有望將臨床診斷往疾病本質更進一步。
空間蛋白組學在臨床診斷的突破性之一在與對細胞微環境的檢測。在臨床研究中，目前空間蛋白組學更多的方向是對腫瘤微環境的應用研究。
癌癥微環境類似于一個生態系統，是一個具有不同細胞群體和物種的混合物。例如，物種豐富度（也可以指腫瘤內的異質性）可能與免疫治療的穩定性和患者的長期預后有關。免疫細胞和癌細胞之間的代謝競爭，可以稱為種間競爭，也是癌癥進展的關鍵決定因素。
通過提供系統層面的細胞和分子圖譜的精確空間坐標，空間組學正在改變我們對癌癥環境的理解。比如《Nature Biotechnology》上一篇名為“Deep Visual Proteomics defines single-cell identity and heterogeneity”的文章，研究人員就通過獲取空間多組學圖譜可以以整體方式重建腫瘤發生的關鍵過程。
空間蛋白組技術能區別具有特異性表型的細胞，并借助蛋白組學分析該細胞的潛在功能。在黑色素瘤組織中精確分析出僅在腫瘤區域中出現的與免疫調控和DNA復制相關的特征性蛋白。這使得跨二維組織切片的癌癥進展的失調關鍵途徑的可視化成為可能。
■ 疾病機制與藥物發現
空間蛋白質組學直接從其天然組織環境中比較和對比單一的細胞類型和狀態，可獲取到蛋白組對應的細胞類型與空間信息，能夠找到更精準的疾病關鍵靶標蛋白及診治生物標志物。如Nature正刊發表的題為“Proteomics reveals NNMT as a master metabolic regulator of cancer-associated fibroblasts”的文章，針對卵巢癌以及卵巢癌附近基質開展空間蛋白質組學分析，成功揭示了NNMT作為基質細胞對腫瘤轉移的關鍵調控靶點，也為未來有針對的卵巢癌轉移靶向治療提供了新的思路。
一些研究者也已成功運用空間蛋白質組學來研究疾病，包括急性病毒感染和肝病，或闡明單基因疾病背后的細胞缺陷。目前已經達到了空間蛋白質組學最終與其他“組學”技術、細胞生物學和醫學研究相結合的地步，從而為生物過程提供無偏見的系統層面的見解。目前可用的空間蛋白質組學方法是高度互補的，它們各自的發展優勢和局限性使它們適合于不同類型的應用。
超分辨率顯微成像
自列文虎克發明第一臺顯微鏡以來，人們變開始了對微觀世界的探索和觀察。在微觀世界的研究歷史中，光學顯微鏡功不可沒。基于光學顯微鏡，人們第一次看到了細胞、發現了微生物。
然而，隨著微觀的研究從微觀世界深入到微觀結構，光學顯微鏡的局限也因此出現。光學顯微鏡受制于光學衍射極限，無法對極限值以外的分子和結構進行觀察。盡管隨后也誕生了掃描電鏡等納米級別分辨率的顯微鏡，但在實際應用中或多或少都存在一些缺陷。
2006年是超分辨率纖維成效技術的問世之年。美國科學家Eric Betzig等首次在期刊Science上提出了光激活定位顯微技術(PALM)的概念，讓人類能以精確視角窺探到小于衍射極限的納米級微觀世界光學圖像。他也因此獲得2014年諾貝爾化學獎。
同樣是2006年，哈佛大學莊小威團隊成功開發隨機光學重建顯微技術（STORM）。由于省去了光漂白步驟，相較于PALM，STORM在快速數據采集上更有優勢。
不同與其他超分辨觀測，可進行活細胞觀測。因此，超分辨率成像技術的應用主要幾種在生物學、農學、畜牧、獸醫科學領域。
■ 活細胞相關的研究
當觀測的分辨率能夠微觀到亞細胞結構，生物學研究或許將被重新定義。
在比如骨細胞研究。骨折修復與成骨細胞和破骨細胞有關。骨骼中發現的成骨細胞和破骨細胞都與骨折的修復有關，成骨細胞和破骨細胞之間的主要區別在于，成骨細胞與骨骼的形成和礦化有關，而破骨細胞與骨骼的分解和吸收有關。通過結合基因編輯和超分辨率成像技術，可以觀察和研究敲除不同基因位點對蛋白表達和細胞表達之間的關系，從而有望尋找到利于骨骼修復的表達機制和治療方案。
不僅如此，亞細胞結構細節的可視化，同樣意味著蛋白質定位和功能研究的工具取得突破，能夠在單分子水平上直接觀察到這些目標分子的動態特征。以神經科學為例。大腦是復雜的神經元網絡，人類大腦包含超過800億個神經元，每個神經元由數千個突觸連接。由于衍射極限的尺寸限制，熒光顯微成像技術無法觀測到神經突觸信號傳遞等現象。而超分辨率成像技術則使得這一切成為可能。如果通過成像技術觀測神經突觸之間的遞質運輸、釋放，蛋白質的折疊，或許人們對神經系統以及神經系統疾病的理解將出現質的飛躍。
■ 細胞器功能及活動研究
盡管光學顯微鏡和電子顯微鏡已經能看到包括線粒體、葉綠體在內的多個細胞器，但這些細胞器是如何活動和發揮功能的，前兩類顯微鏡就顯得無能為力。超分辨率成像技術的突破，也使得對于細胞器功能和活動的研究取得了多項新的突破。比如細胞內脂肪的存儲和代謝、線粒體與內質網的互作如何影響線粒體的分裂與融合。這些在“細胞工場”內進行的活動可能與骨骼肌、心臟等器官和組織的代謝有關，異常的代謝可能導致某些疾病。對細胞器功能和活動研究的深入，也許會帶來對某些代謝性疾病研究的新思路。
■ 核酸成像
DNA、RNA是多種基本生物學過程的關鍵，其能傳遞遺傳信息，將其轉化為蛋白質或支持基因調控。為了“看見”遺傳分子，人們做出了許多努力，目前最成功的的要數測序技術。但測序技術的本質其實是檢測、計算與統計，即便準確性已經非常高，但我們依然不能認為其結果是絕對的。另一方面，測序技術需要經歷核酸分子的打碎和重新組裝，無法對活細胞的遺傳物質進行解析。
超分辨率成像技術的出現，使得活細胞的核酸成像達到了前所未有的分辨率。如哈佛大學莊小威教授的研究，她與團隊圍繞顯微技術攻關開發了多項技術，包括但不限于單分子動力學、核酸與蛋白的相互作用、基因表達機制、細胞核病毒的相互作用等。其中在核酸成像，其團隊首次揭示了人類染色體的三位結構，開拓了檢測DNA與蛋白質相互作用的新技術，構建了下丘腦視前區的細胞空間圖譜.......她和團隊在單分子動力學、核酸與蛋白的相互作用、基因表達機制、細胞核病毒的相互作用等領域做出了杰出的貢獻。
此外，莊小威教授還和David R.Walt教授等人成立了開發下一代空間解析單細胞轉錄組學的生物醫藥公司Vizgen，將利用超分辨率成像技術突破空間分辨單細胞轉錄組學的界限，對健康和病理組織的分子和細胞組織做進一步的研究。
總的來說，超分辨率成像技術是活細胞層面的研究利器，基于這一技術，人們有望一窺生物學的更多秘密。
結語
以上是橙果局基于產業觀察、訪談，以及前沿科研動態總結的2023年“十大前沿創新”。或許由于我們淺薄的認知和粗淺知識，“猜想”名單中不免會有信息不正確、疏漏，或者描述不當的地方，我們期待并感謝您的指正。同樣重要的是，科技創新是星辰大海，我們目之所及，恐怕連冰山一角都不到。如果關于未來科技，如果您有不同都看法和猜想，歡迎留言分享。