文|氨基觀察 

說起全球生物制藥歷史，HER2靶點絕對是繞不開的話題。

作為腫瘤治療進入大分子時代的標志靶點之一，HER2創造了驚人的財富。

2019年，羅氏三駕馬車曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗的巔峰時期，創造了109億瑞士法郎的驚人收入，占羅氏制藥業務總收入的比重達20%以上。

至今，HER2靶點仍是藥企攻堅的核心靶點。HER2靶點之所以重磅炸彈頻出，核心原因在于兩點：大癌種和理想的成藥靶點。

尤其是可成藥靶點，可遇不可求。單就這兩點來看，在經過多年長跑后，Claudin18.2靶點似乎已經有了HER2靶點當年的模樣。

01 大癌種+理想的成藥靶點

Claudin18.2靶點也有重磅靶點潛質。

首先來看靶點是否理想。

一個靶點要想成為被“導彈”攻擊的對象，需要滿足的條件不少。最基礎的一點就是，容易成藥靶點最好在惡性組織中高表達，而在正常組織中不表達或盡量低表達，這才能讓“導彈”在轟炸的同時不傷及無辜。

正常情況下，Claudin18.2僅在胃黏膜分化的上皮細胞表面表達。但在惡性腫瘤發生后，緊密連接蛋白遭到破壞，使腫瘤細胞表面的Claudin18.2表位暴露出來。

更難能可貴的是，表達Claudin18.2蛋白的癌癥患者即便到了后期轉移階段，其他部位的腫瘤細胞依然會高表達Claudin18.2蛋白。

這意味著，Claudin18.2蛋白能夠成為被精準打擊的對象，且潛在副作用安全可控。

去年11月，安斯泰來宣布Claudin18.2抗體IMAB362(zolbetuximab)，聯合化療治療Claudin18.2陽性、HER2陰性的復發性轉移性胃癌三期臨床成功，徹底打消了市場關于該靶點可成藥性的疑慮。

再來看潛在人群。

HER2靶點的核心戰場在乳腺癌，Claudin18.2的主要患者群體則是胃癌。

研究顯示，70%—80%的胃癌患者和60%的胰腺癌患者的腫瘤細胞中，Claudin18.2表達呈陽性。也就是說，大部分胃癌和胰腺癌的腫瘤細胞表面，都能檢測到Claudin18.2蛋白的存在。

雖然胰腺癌是小癌腫，但胃癌是大癌種，發病率位居全球第五。

就國內來說，胃癌的發病人群要超過乳腺癌。根據國家癌癥中心發布的數據，胃癌是我國第三大癌種，年新發病人數約39.7萬；乳腺癌則是第五大癌種，年發病人數約為30.6萬。

綜合來看，Claudin18.2不僅覆蓋胃癌這一大癌種，可成藥性也已被驗證。唯一的問題在于，它的抗腫瘤活性如何。

02 胃癌抗腫瘤活性，接近HER2

在如今新藥研發的戰場上，靶點驗證只是第一步，能不能做出更好的效果才是關鍵。

根據安斯泰來披露的臨床數據，Claudin18.2靶點的抗腫瘤活性有些差強人意。今年1月份，安斯泰來在2023年ASCO GI會議上，公布了IMAB362臨床的具體數據。

結果顯示，zolbetuximab聯合mFOLFOX6將疾病進展或死亡風險降低了24.9%。

具體來看，治療組的中位PFS為10.61個月，安慰劑組為8.67個月，延長1.94個月；治療組中位OS為18.23個月，安慰劑組中位OS為15.54個月 ，延長2.69個月。

之所以說差強人意，原因在于對比早期數據，zolbetuximab出現了一定滑坡。

根據2期臨床數據來看，針對Claudin 18.2表達比例≥70%的患者，IMAB362+EOX方案(表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱)效果極為顯著：

實驗組的中位無進展生存期為9個月，中位總生存期為16.5個月；對照組的中位無進展生存期為5.7個月，中位總生存期為8.9個月。

不過，即便如此，關于Claudin18.2靶點的未來，依然不用過于悲觀。至少，其與HER2靶點在胃癌領域的數據接近，甚至有可能更好。

赫賽汀是第一個被批準用作HER2+轉移性胃癌或GEJ癌癥的單克隆抗體療法，其降低的死亡風險率為23%，中位總生存期為13.5個月對11.0個月，對比安慰劑組延長了患者2.5個月的生存期。

數據顯示，一年隨訪后，化療+赫賽汀組中位總生存期為13.1個月，單獨化療組為11.7個月。赫賽汀的總生存期有所下滑，zolbetuximab后期隨訪數據還是一個未知數。

至少，當前接近HER2靶點在胃癌領域的抗腫瘤活性，已經讓Claudin18.2的未來愈發光明起來。

03 未來屬于實力選手

Claudin18.2在胃癌領域的潛力，或許是無限的。

核心原因在于，雖然率先撞線，但zolbetuximab存在一定缺陷。一款出色的Claudin18.2單抗需要具備的，是高效的結合腫瘤細胞和招募效應細胞的能力。

Zolbetuximab的缺陷正在于，其分子的親合力較弱，導致戰斗力受限。也因此，其只能將自己的“作戰”范圍局限于Claudin18.2高表達（≥ 75%）患者。

而即便是針對高表達患者，也不意味著zolbetuximab的治療效果就是上限；并且，針對低表達患者，其它選手的機會更大。

在所有實體瘤中，Claudin18.2高表達患者僅占33%—37%。而在患者群體規模最大的胃癌領域，高表達患者占比更是僅有20%左右。

臨床表現拉胯的FIC，意味著后來者或許能夠相對輕松做成me better，從而擁有更大的機會。僅在單抗領域，超越者或許已經出現，創勝集團的TST001就在緊緊追趕IMAB362。

得益于更好的分子結構設計，TST001的ADCC活性優于IMAB362，也具備覆蓋Claudin18.2中表達患者的可能。

單抗之外，雙抗、ADC、CAR-T療法也在蓄勢待發。當然，哪個技術路線能夠脫穎而出，還沒有答案。

眼下，不少企業在廣撒網式布局，最為典型的是信達生物，圍繞Claudin18.2抗體，其布局了單抗、ADC、CAR-T、CD3雙抗的全面組合。

哪一種技術路線更優，誰又能脫穎而出？期待國內藥企早日告訴我們答案。