文｜動脈新醫藥
在這個ADC爆火的春天，中國首批建立一體化ADC平臺的創新生物制藥公司之一、科倫博泰提交了赴港上市申請書。
科倫博泰是科倫藥業的控股子公司，也是這個以輸液起家的中國傳統藥企在轉型中分拆出的創新橋頭堡，最近一次的B輪融資后估值超過人民幣100億元。
科倫博泰成立于2016年，但科倫藥業從2012年起就開始了在ADC領域的探索。十余年的發展使科倫博泰在ADC工藝、制造和質量控制方面都處于領先地位，也使科倫博泰在近年來MNC尋找相關資產時難以忽視的企業：從去年5月到12月，科倫博泰與默沙東達成3筆合作交易，覆蓋9款ADC新藥，總預付款2.57億美元，總里程碑金額115.64億美元，總交易金額高達118億美元，是2022全球最大的生物制藥合作。
對此，動脈新醫藥訪談了數位ADC領域的從業者和相關投資人，我們認為：不論是從ADC領域看還是中國創新藥出海角度出發，科倫博泰都值得關注。
科倫藥業經歷了漫長的“仿轉創”探索，科倫博泰在ADC領域獲得建樹是中國藥企轉型開拓的一個縮影，用大量的人才引進以及資金投入尋找創新增長曲線，其研發的linker-技術成為了和默沙東達成合作的關鍵。內部決策、多年堅持，以及一些運氣，幫助科倫博泰終獲一席之地。
即使科倫博泰被一些人認為是默沙東尋找的Seagen“平替”，但作為少數進入商業化成熟期的新興療法，ADC資產將成為MNC的“標配”，ADC也會是中國藥企尋找全球站位的最佳切入點之一，科倫博泰的海外合作是極具鼓舞性的。
堅守ADC十余年，創新轉型見曙光
科倫藥業是曾與恒瑞醫藥并稱為“藥界雙雄”的輸液龍頭，其董事長劉革新在2012年嗅到了創新藥的商機，且在國家抗生素集采及“限抗令”等相關政策影響下，科倫藥業踏上“仿轉創”征程，并于2016年正式成立了科倫博泰。
2012年加盟科倫藥業的王晶翼博士是科倫博泰的研發帶頭人。自王晶翼進入科倫，劉革新就全力支持他的研發團隊展開創新。據科倫的介紹，公司2012年開始立項研發ADC產品，通過臨床前轉化醫學研究、臨床階段研究等方面的摸索，十余年積累了大量臨床數據、非臨床數據、藥理毒理數據、轉化醫學經驗。
ADC是一個“古老”的藥物概念，但是直到DS-8201的亮眼數據出現之前，ADC都沒有火熱起來。ADC兼具靶向和化療兩種療法的優勢，可是ADC的設計和制備存在諸多技術難關，很多藥企不看好ADC的發展前景。
而科倫內部不僅開拓了ADC領域的研究，還把這條路堅持做了下來。這和科倫的人才引進有關，為了發展創新藥業務，科倫相繼在全球范圍內引進了百余位制藥界產業人才，這其中就有研究蛋白水解酶的專家。
ADC由抗體、、linker三部分構成，抗體決定所治疾病類型，決定如何治療，linker決定與抗體的連接方式和釋放方式。蛋白酶可裂解linker是ADC中應用最廣泛的一種linker，第一三共和Seagen曾歷時七年共同開發新一代蛋白酶可裂解linker。
據了解，科倫博泰內部也曾對是否推進ADC有過一些分歧，該創新業務的負責人也曾受到質疑，但還是堅守了這個領域。科倫博泰引進的幾位關鍵專家共同進行了linker-技術的自主研發，后來，默沙東就是相中了科倫博泰的linker-技術，并將使用該linker-的ADC項目打包引進。
多年來科倫博泰已積攢了包括選擇、linker選擇、DAR值選擇及抗體性質各方面的認知及經驗，使其成為國內首批及全球少數建立全集成ADC開發的平臺生物制藥公司之一。
科倫博泰押中ADC，既有一些運氣成分，更多的是人力物力的大量持續投入。招股書顯示，科倫博泰目前已有1116名員工，其中研發人員762名，占比68.3%。科倫一直因其“仿轉創”成果寥寥而受人詬病，如今科倫博泰在ADC領域拿到了階段性里程碑，可以說是“終見一道曙光”。
大額交易背后，科倫博泰做了Seagen“平替”？
科倫博泰高投入帶來的顯著問題就是公司的持續虧損。從招股書可以看到，科倫博泰目前尚未實現盈利，2021年全年及2022年前9個月，公司凈虧損分別為人民幣8.90億元和3.21億元。需要指出的是，2022年9個月虧損收窄，還要歸功于和默沙東合作后對方的預付款項帶來收入的大幅增長。
從招股書還可以看出，科倫博泰營運資金主要源自母公司的大額借款。截至2021年及截至2022年9月30日，科倫博泰來自科倫藥業的借款分別為23.58億及27.61億，同期分別錄得的負債凈額為26.44億元及29.44億元。今年1月3日，公司尚未償還大股東科倫藥業的25億元借款進行了債轉股。
科倫博泰已經申報4款ADC新藥，分別靶向HER2、Trop2、Claudin18.2、Nectin-4。后續的創新也繼續圍繞ADC，包括雙抗ADC、免疫刺激ADC、核藥、雙效ADC、非腫瘤ADC等新型ADC技術。其創新藥研發持續“燒錢”但沒有商業化產品，造成了科倫博泰當下的局面。
近年來MNC一直在尋找ADC技術平臺及賽道上的產品，據科倫博泰稱，有不少公司在尋求與其接觸、合作，但就財務狀況來說，科倫博泰也在尋求可以盡快“委身”的對象。
從和默沙東的三筆交易來看，雖然總交易金額亮眼，但首付款并不高：
去年5月，科倫博泰將TROP2靶向ADC藥物SKB264在中國以外區域的研發、生產和商業化權益有償許可默沙東，首付款為4700萬美元；
7月，科倫博泰再將CLDN18.2 ADC產品SKB315和基于SKB315的產品相關權益授權給默沙東，首付款為3500萬美元；
12月，公司將七項用于治療癌癥的臨床前ADC資產向默沙東授予獨家全球許可，以及獲得若干其他臨床前ADC資產的額外獨家許可，默沙東同意支付首付款1.75億美元。
首先是多個產品共同打包賣出這個價格，其次是首付款占總體交易金額比例明顯偏低，并且授權中的重要產品SKB264已經到了臨床III期，并在去年獲得CDE突破性療法認定，用于治療晚期或轉移性三陰乳腺癌，如此接近終點的管線，默沙東給出的價格是：不超過13.63億美元的里程碑付款以及產品上市后的凈銷售額提成。
但科倫博泰在ADC領域的技術與經驗積累是有目共睹的，尤其是在Trop2、CLDN18.2靶點，公司處于第一梯隊。結合默沙東反復考量Seagen后又放棄高價收購，科倫博泰和默沙東達成的應是一筆各取所需的交易：MNC豐富了管線，提高成功率，而科倫博泰得到了資金，能支持后續研發，以及擺脫“拖累”母公司的標簽。
這種海外巨頭的licensing交易，為其帶來遠高于公司本身商業內涵的價值加成，也會撫平一些轉型期的陣痛。如果科倫博泰能夠持續與默沙東推進合作的標的資產，將為更多參與全球FIC、BIC競爭中的公司打造樣本。
ADC事件頻頻，中國公司尋找全球站位
近期ADC領域的消息頻繁，包括DS-8201國內獲批上市治療乳腺癌、石藥集團Nectin-4 ADC授權給Corbus、康諾亞與樂普生物的Claudin18.2 ADC授權給阿斯利康，等等。
各種合作消息的發布，顯現出國內企業在ADC研發流程的優勢受到認可。ADC的生產制造要涉及多個環節，對藥企的工藝與質控體系研發能力有很高要求，需要藥企在大分子和小分子上都有足夠經驗，也要有深厚的linker技術積累。ADC原理清晰但很微妙，抗體、、linker三個部分需要反復試驗平衡，并針對不同的腫瘤、不同的組織組合。大型藥企期望的技術平臺、臨床數據，以及在生產制造上的經驗和耐心，是國內企業所擁有與擅長的。
默沙東與科倫博泰的合作，正是因為看了SKB264的臨床數據、非臨床數據及藥學數據，后來雙方針對264項目成立了合作開發委員會，在臨床、CMC各專業和管理層的緊密合作過程中，默沙東對SKB264項目和其背后的linker、及公司ADC技術平臺有了更全面的了解，于是很快便有了第二個項目合作。
不止是藥企，國內一些初創Biotech也收到了合作詢問，MNC的BD四處“撒網”，以豐富自身的ADC管線。
業界普遍認為在PD-1之后，ADC資產將成為MNC的“標配”。目前來看ADC可以單獨成藥，但對ADC的應用探索還處于初期，其療效的天花板較低，想往一線用藥方向發展，可能需要通過聯用才能進一步提升療效。因此，PD-1與ADC的組合的確成為了風口，手中有PD-1的MNC都在尋找ADC下手，以彌補后續管線。默沙東一直在尋找新一代“K藥”，緩解專利過期和銷售見頂的壓力；與Seagen緋聞不斷的輝瑞面臨管線斷崖，公司表示約250億美元的營收額需要由通過BD獲得的資產來完成。
Seagen后續管線不給力是不爭的事實，主要產品Adcetris、Padcev有增勢但看起來沒有成為大單品的潛力。這給了國內企業更多機會，盡管MNC對購入的資產不會專一投入，但由ADC出海切入，中國藥企和Biotech可以在全球市場中尋找自身站位。
不過，業內人士也表示，想不做Seagen的“平替”，靠國內公司拿手的差異化創新還是不夠的，“雖然大家都在討論和期待下一個DS-8201，但想打造這樣的產品，還需要技術創新上有真正的突破。”