文｜氨基觀察
生物科技，是未來亦是未知。
創新，則有著矛盾而迷人的兩面性，不到最后一刻，永遠不能對一款藥物下結論。
即便是一款看上去已經希望不大的藥物，經過藥物研發人員的妙手，也有可能再逢春。CTLA-4抑制劑便是典型。
作為全球首個問世的免疫檢查點抑制劑，CTLA-4抑制劑問世即高點。由于嚴重的安全問題及單藥療效的局限，再加上后來者PD-1抑制劑的超強表現，CTLA-4抑制劑陷入低谷。
不過，研發人員從未放棄CTLA-4這一靶點。難產18年后，第二款CTLA-4抑制劑終于上市；不久前，BioNTech以高達2億美元的首付款，與昂科免疫就CTLA-4抑制劑ONC-392達成合作。二代CTLA-4抑制劑開始走向舞臺。
CTLA-4抑制劑的浮沉，只是創新藥研發徘徊于生死線上的一個縮影。將創新的科研/技術發現轉化成產業，轉化過程充滿不確定，有的迅速成功，有的黯然退場，更有的蹉跎百年。
在“下一個PD-1”的驅使下，IDO抑制劑高開低走，大藥廠紛紛押注，卻在5年間從倍受追捧，走到臨床失敗無人問津的地步；潛力十足的LAG-3抑制劑，成藥性反復被質疑，歷經30年才得以通過聯合療法問世；TIGIT靶點從明日之星再到多次臨床失利暴擊，陰霾重重，前后也不過三四年光景……
不止是免疫療法與癌癥，當下如日中天的生物導彈ADC，穿越百年才走進現實，歷經三代藥物更迭才見曙光；阿爾茲海默癥，近20年無數藥企前赴后繼，砸下一個數千億美金“天坑”后，Aβ單抗的前景仍有待觀察。
開創性的研究往往如技術觸發點一樣，導致科學研究的爆炸式增長，但死神之于創新藥本就如影隨形?；蛟S，也唯有抱著向死而生的信念，才能在創新藥研發的競技場殺出一條血路。
/ 01 / CTLA-4的高光與低谷
任何領域，第一名往往容易被人熟知，并在歷史長河中留下深深印記。免疫療法的發展則是例外，第二名PD-1有著遠超第一名CTLA-4的聲名。
在免疫檢查點的發展歷程中，第 個被確定的是細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）。1996年，Leach、Krummel和Allison發現，小鼠的CTLA-4抗體可以誘導移植物的免疫排斥反應。
隨后，關于這個靶點研究開始展開。1999年靶向CTLA-4的伊匹木單抗（Yervoy）誕生，在臨床研究的推進下患者獲益逐漸明確；2011年3月25日，Yervoy（Y藥）在美國獲批上市，成為全球首款免疫檢查點抑制劑。
這是CTLA-4靶點的高光時刻。但頭頂首款免疫療法的光環，卻沒能讓Y藥得意多久。
上市初期，Y藥對于黑色素瘤的治療療效突出，能夠有效延長患者的生存期，但與此同時，Y藥也出現了極高的副作用。數據統計表明，Y藥引起的免疫相關不良事件出現在多達60%的患者中，其中10-30%被評定為極其嚴重的癥狀。
這是由于，CTLA-4本身具有正常的生理功能，缺乏CTLA-4會導致人體出現嚴重免疫相關不良事件。而Y藥則會將細胞表面的CTLA-4帶到溶酶體中降解，導致人體CTLA-4缺乏，由此導致嚴重免疫治療相關不良反應。
在安全性桎梏下，CTLA-4抑制劑雖然抗腫瘤作用顯著，但是用藥安全窗口極窄，很難通過單藥發揮效果。這也使得，CTLA-4抑制劑對抗腫瘤的真實實力一直被壓制。
隨著PD-1的問世，Y藥的光環進一步淡去。
2014年，PD-1抑制劑K藥、O藥相繼問世。與CTLA-4抑制劑相比，PD-1抑制劑有著更好的安全性，更強的效果。兩相對比之下，CTLA-4曾經的擁躉者紛紛轉戰PD-1。
截至目前，FDA已經批準5款PD-1抑制劑上市，而獲批上市的CTLA-4抑制劑僅有2款，第二款抑制劑的獲批還是在2022年。
在銷售額上，PD-1更是與CTLA-4拉開了巨大差距。2022年，PD-1抑制劑之王K藥的銷售額超過209億美元，而同期Y藥的銷售額不過21.31億美元。
不過，作為前輩的CTLA-4抑制劑也具有強勁的韌性。在浮浮沉沉數年之后，CTLA-4抑制劑又開始“復活”了。
時隔11年，CTLA-4抑制劑市場，終于又迎來了新鮮血液。2022年，阿斯利康CTLA-4抑制劑tremelimumab在美國獲批上市，成為全球第二款獲批上市的CTLA-4抑制劑。
3月21日，CTLA-4領域迎來了一筆久違的重磅交易。BioNTech以高達2億美元的首付款，與昂科免疫就CTLA-4抑制劑ONC-392達成合作。
久違的新藥問世、重磅交易，都透露出一個訊息，沉寂已久的CTLA-4抑制劑正在蘇醒。那么，是什么使得一個已經被冷落多年的老靶點，老樹發新芽？
/ 02 / 新機制、新技術的“救贖”
答案在于新技術、新機制的“救贖”。
CTLA-4抑制劑的機制頗為復雜，即便如今，科學家對CTLA-4抑制劑的機制也并未完全洞察清楚。
目前，針對CTLA-4抑制劑機制主要有兩種不同的學說。
一種學說是“條件性激活派”。該學說強調，CD28可以激活T細胞，而CTLA-4會與CD28競爭并阻斷T細胞激活，導致T細胞的活化受到抑制。CTLA-4抑制劑則可以通過阻斷CTLA-4，從而重新激活T細胞分化、增殖為效應T細胞，以對抗腫瘤。
簡單來說，CTLA-4抑制劑可以松開免疫系統的剎車，Y藥的開發便是根據這一理論。
另一種學說是“Treg派”。該學說認為，CTLA-4抑制劑是通過抗體Fc受體介導的ADCC及ADCP效應，清除高表達CTLA-4的腫瘤局部Treg，解除Treg的免疫抑制效應，以達到對抗腫瘤的效果。
Treg細胞是一種抑制免疫功能的細胞，當T細胞與感染之間的戰爭結束后，Treg細胞就會發出攻擊停止信號，從而抑制免疫效應。
在這一理論支撐下，新機制的CTLA-4抑制劑也處于研發中。比如，百時美施貴寶新開發的第二代CTLA-4抑制劑BMS-986218，便是在Y藥的基礎上進行改造，通過Fc修飾來增強ADCC功能消除Treg。
昂科免疫的ONC-392同樣是“Treg派”代表，其是一個酸性敏感型CTLA-4抑制劑。在正常組織、器官境的PH下，其能夠和CTLA-4發生強烈的相互作用。
當PH值小于6，也就是處于腫瘤的酸性微環境中時，ONC-392則會迅速與CTLA-4分子分離，使CTLA-4避免被抗體誘導的溶酶體降解。通過這種方式，CTLA-4便不會被溶酶體降解，從而降低了CTLA-4抑制劑的毒性。
可以看到，通過新機制研發的CTLA-4抑制劑，正在試圖突破CTLA-4的安全性桎梏。
除了新學說的出現，新技術的出現也在推動著CTLA-4抑制劑的發展。
比如百時美施貴寶研發的CTLA-4抑制劑BMS-986249。這一藥物結合了CytomX公司的probody（前抗體）技術，在單抗上連接了一個掩蔽肽。改造后，BMS-986249在酸性環境下具有較強的結合活性，而在中性環境中其結合能力很大幅度降低。通過這種方式，BMS-986249得以有較好的安全性。
正是在新技術、新機制的雙重推動下，此前遇冷的CTLA-4抑制劑，獲得了新生的機會。
/ 03 / 向死而生的創新藥
對于CTLA-4抑制劑來說，這一出“復活記”還未到終章。
如今CTLA-4抑制劑熱度回升不假，但是在CTLA-4抑制劑作用機制尚未被徹底洞悉之前，無論是哪一條路，均存在著失敗的風險。
這才符合創新藥研發的規律。事實上，百時美施貴寶在2022年年報中，砍掉了處于臨床2期的CTLA-4藥物BMS986218。
大藥企的一舉一動向來是行業的風向標，尤其是在CTLA-4抑制劑領域，百時美施貴寶更是當之無愧的領頭羊。如今領頭羊放棄一款處于臨床二期的CTLA-4抑制劑，背后蘊藏的風險不可忽略。
CTLA-4能否真正活過來，還需要更多的臨床數據來給出答案。
但不管怎么說，CTLA-4已經重新站上舞臺，藥企們對于CTLA-4抑制劑的探索仍在繼續。國內方面，天演藥業、信達生物、和鉑醫藥等均在研發第二代CTLA-4抑制劑。只要有人還在探索，CTLA-4重現昔日高光的機會，也就仍然存在。
復盤CTLA-4抑制劑的經歷，你會發現，這并不令人陌生。創新藥研發史上，最不缺的就是跌宕起伏的藥物研發故事，在失敗和成功的邊緣上打轉的靶點比比皆是。
起伏之中，總有人在堅守，投入精力、財力，持續進行藥物的優化設計，驗證靶點的可行性，這才有了藥物的最終成功。
這個過程，充滿了挫折、不確定性和質疑。有時候希望越大失望越大，有時候柳暗花明又一村。
然而，種種挑戰與風險，不會改變人類健康和可持續性方面的持續需求。
創新藥的發展，從來都是螺旋上升的；生物科技的前景，也從未如此光明。隨著新技術、新機制的出現，那些曾經被否定的藥物，也有可能重新煥發新的光芒。
只要那些敢于直面研發領域出現的各種問題，變挑戰為機遇的奮斗者仍在堅持，那么希望就在。