文｜氨基觀察 方濤之
創新藥研發九死一生，是行業熟知的定律。但有時候，知道和接受是兩碼事。
至少，就現階段來看，國內藥企似乎害怕失敗。不管是臨床數據遭遇變故，亦或是重磅BD生變，能夠做到坦然面對者寥寥無幾。更多的是，選擇回避。
一個事實是，對于年輕的創新藥行業來說，走向成熟的必經之路，是成為“失敗”的學徒，不僅需要接受失敗，更要尊重失敗。
因為，失敗本來就是這個行業的常態。恰恰，也是無盡的失敗，剔除了一個又一個錯誤選項，最終推動整個行業的繁榮向上。
而對于市場來說，只有鼓勵失敗，藥企才不會擔憂失敗，創新生態也就更加繁榮。換句話說，當大家對失敗無所畏懼，那時才真正意味著，中國創新藥生態成熟了。
正視失敗甚至鼓勵失敗，難也不難。
潮起潮落，起始興替，已經走過幾輪周期更迭的美國創新藥，憑借積累的技術、資源優勢，引領著行業發展。
觀察美國創新藥企的發展軌跡、興衰成敗，或許能給我們帶來更多啟示。
30多歲的再生元，從IPO畫的餅都失敗跌至谷底，再到20年都沒有翻身，如今卻在沖擊千億美金市值……其跌宕起伏的人生，就是我們一個很好的學習樣本。
IPO畫的餅都失敗了
創新藥研發有多難，再生元有著足夠的話語權。
今天的再生元是一家年收入96億美元，在全球藥企排行榜排第二十名的知名大藥企。但是，在三十多年前，圍繞著再生元的只有一次又一次的失敗。
將時間拉回到1991年。
20世紀80年代，隨著Biotech第一股基因泰克的成功，美國刮起了一陣Biotech浪潮。在這一浪潮下，一位名叫施萊弗的年輕人也坐不住了。
1988年，心懷抱負的施萊弗做出了人生中最重要的決定——下海創業。
他辭去了康奈爾大學醫學院教授的職務，轉而成立了一家名為再生元的公司。同時，他找到了同樣在神經學領域深耕多年的雅克波羅斯，從而組成了再生元公司的核心研發班底。
當時，再生元尚未有任何產品進入臨床試驗階段，但憑借一篇在《science》上發表的論文，就成功吸引了安進的注意，并順利從其手中拿到1500萬美元的融資。
憑借安進的入股，1991年再生元募資到了當時Biotech平均募資金額的三倍9140萬美元，成功在美股上市。
再生元的開頭頗為順利，但此后故事發展卻盡是曲折。
拿到錢后的再生元干勁十足，對自身研發實力極其自信的施萊弗、雅克波羅斯，立志要挑戰不可能，瞄準了阿爾茨海默癥、肌萎縮側索硬化癥（ALS）等高難度領域進行藥物研發。
初期再生元的表現也相當可圈可點，一口氣將三款藥物推入臨床階段。
1992年用于治療ALS的睫狀體神經營養因子（CNTF）和腦源性神經生長因子（BDNF）進入臨床，1993年用于治療周圍神經病變的NT-3進入臨床。
但年輕氣盛的再生元，很快就受到了現實的打擊。
1994年3月，CNTF在治療ALS的三期臨床中出現了巨大的副作用，再生元不得不放棄這一藥物的繼續研發。
受這一消息的影響，再生元的股價從當年3月11日的13.62美元下跌到了6月24日的4.37美元。相比當時的22美元發行價，再生元股價已經腳斬。
不過，對于再生元來說，真正的黑暗才剛剛開始。1997年1月10日，再生元研發的BDNF藥物再度失敗。公司IPO時的三款藥物，到這時已經失敗了兩款。
到了2001年，在評估臨床數據后，再生元和安進共同宣布終止NT-3藥物的研發。至此，再生元當年IPO時研發的前三款產品全軍覆沒，公司遭遇了前所未有的信任危機，甚至連再生元的員工也認為，公司遲早要黃。
宏大的開頭、曲折的藥物研發、腰斬的股價、丟失的信心......故事發展到這里，是不是和國內不少Biotech現在的處境頗為相似？
二十年沒有翻身
當然，希望接下來的劇情，不要有太多biotech重演。因為在接下來的20年，再生元都沒有翻身。
在第一次藥物臨床研發失敗后，施萊弗、雅克波羅斯就發現，科學研發能力只是決定一家公司成功的一半因素，而另一半決定因素，在于戰略決策和資源分配。
很顯然，在后一方面再生元還有所欠缺。所以，施萊弗向雅克波羅斯提出了一個一般人看來根本不可能實現的建議：直接打電話給瓦格洛斯，請他來幫助再生元。
當時瓦格洛斯當時是大藥企默克公司的首席執行官，也是制藥業歷史上最著名和最受尊敬的高管之一。
再生元只是一家籍籍無名的Biotech，無論怎么看，瓦格洛斯都不太可能會來再生元效力。
但很顯然，無論是施萊弗、雅克波羅還是瓦格洛斯都不是一般人。年輕的施萊弗壯著膽子給瓦格洛斯打了電話，雅克波羅則通宵達旦地準備了一個PPT。
在深入交流后瓦格洛斯看到了再生元的潛力，接受了再生元的邀請，1995年瓦格洛斯成為了再生元的董事長。“雅克波羅會獲得成功，我愿意賭一把”，當時的瓦格洛斯做出了這樣的論斷。
大佬入局，這也是當前不少biotech的標配。但，這就意味著詩和遠方嗎？答案顯然不是。
創新藥研發，是長周期的事情，動輒十年起步。即便強如瓦格洛斯，也不能在上任后立馬將再生元推向成功。
在此后的十幾年時間里，再生元面對的事情還是一樣，不斷地失敗失敗再失敗。
2003年3月，再生元研發的減肥藥 Axokine在臨床試驗失敗，再生元股票縮水了一半以上；
2003年10月，再生元IL-1 Trap 藥物針對類風濕性關節炎的臨床試驗未能出現顯著效果，再生元股價下跌21%。
在一次次的失敗后，一位華爾街分析對于再生元這樣評價：
“如今的再生元已經病入膏肓”。
然而，面對不斷的失敗，再生元卻從來沒有放棄。在瓦格洛斯這位職業經理人的指導下，再生元不再將管線局限在神經系統疾病領域。經過戰略調整后，再生元逐漸找到了發展方向，平臺戰略。
2000年12月，再生元啟動了首個基于Trap技術平臺開發的IL-1 Trap新藥Arcalyst的I期研究。
最終，在成立的第20個年頭，2008年再生元推出了第一款藥物Arcalyst注射液，然而無濟于事。
因為Arcalyst適用癥范圍過于狹小，每年的銷售額大約只有2000萬美元，并未成為爆款藥物。
面對再生元十幾年研發拿出的成績單，華爾街的分析師坐不住了：
“花了十多年時間和十幾億的研發費用，你就倒騰出一個投資回報率這么低的藥？”
160倍的上漲
面對扶不起的再生元，華爾街自然用腳投票。
上市之后，再生元股價持續低迷。2005年，公司股價跌至4.61美元/股，較上市高點跌幅超過90%。這一遭遇，又與國內biotech何其相似。
然而，故事總是充滿戲劇性。就在所有人都絕望的時候，再生元逆襲了。
2011年，再生元通過Trap平臺研發的藥物阿柏西普獲批上市，公司財富大門就此打開。
阿柏西普是一款VEGF高效特異性阻斷劑。通過Trap 技術平臺，再生元將細胞因子受體VEGFR1的第二個結構域和 VEGFR2的第三個結構域設計在一條鏈上，再將其與 hIgG的Fc片段融合，制備出對 VEGF 具有高親和力的內聯同源二聚體。
具體來說，阿柏西普親和力（Kd）達到0.5pM，強于雷珠單抗、貝伐單抗等VEGF單抗。此外，與其他的抗血管內皮生長因子療法不同，阿柏西普除了能和所有VEGF-A異構體、VEGF-B結合外，還能夠與胎盤生長因子（PlGF）結合。
這意味著阿柏西普即使在低濃度下也能有效阻斷VEGF，因此有著更長的作用時間，從而可以延長給藥間隔。
正因為這些優勢，阿柏西普一經推出后，第一年銷售額就達到了8.38億美元。2022年，阿柏西普銷售額高達96.47億美元，距離百億美元僅一步之遙，可以說是一款名副其實的“重磅炸彈”藥物。
基于阿柏西普的成功，再生元最新股價高達737美元，較最低點漲幅接近160倍。當初的牛夫人，早已成了投資者的小甜甜。
在當前，不少投資者憧憬：
再生元市值會躍過1000億美金。
成為“失敗”的學徒
回顧再生元發展歷史，前半生無疑是悲慘故事。
從1991年到2011年，20年的歷史中，再生元累計虧損達12億美元。但幸運的是，公司從失敗的泥潭中抽身而出，不斷逆襲。
從谷底到巔峰的經歷，是偶然也是必然。
再生元前期遭遇的挫折，并沒有擊碎公司以科學為先的初心與夢想。
相反，正是一次次的失敗加強了再生元對于生物醫藥行業的洞察力和商業化決策力，讓科研發現、藥品研發與商業化推廣緊密聯系在一起。最終，才有了再生元今天的成功。
在美國，像再生元這樣歷經多年失敗才成功的藥企還有很多：
ADC技術先驅Immunomedics，成立三十七年才迎來第一款ADC藥物；基因療法先驅藍鳥生物，成立三十年第一款基因療法才獲批上市......
這并不奇怪。生物制藥行業，本就是一個需要承受高風險、長期投入的行業。
除了極個別的藥物是誕生于“靈光一現”外，生物制藥領域的大部分成功，都是來自于屢戰屢敗、屢敗屢改的不斷試錯。
真正的FIC藥物研發，沒有十年八年的付出，不會有任何結果。這是常識，更是常態。
回到國內來說，過去在資本的推波助瀾下、在me too藥物和fast follow模式的盛行下，這種新藥研發風險被大部分人選擇性忽略了。
甚至，在資本的熱潮下，大多數人只是希望一步登天，而對于真正的創新，投資者甚至表示厭惡：
“新藥開發就是充滿了無數的不確定，可能幾個億砸下去，連個水花都濺不起。試問能有幾個投資機構愿意陪你這樣玩？”
很顯然，這是錯誤的，更是不利于創新藥行業發展的心態。
如今潮水退去，仍然留在生物制藥領域的人，必須學著面對創新藥九死一生的現實，正視創新藥的失敗。
換句話說，我們不僅要包容失敗，甚至還要鼓勵失敗。
只有正視乃至鼓勵失敗的大環境下，創新才會更加繁榮。正如再生元總裁雅克波羅斯對過往失敗所評價的那樣：
“比起成功，我們從失敗中學到的更多。”