文 | 財健道 李晨

2011年8月12日，時任衛生部（即現在的國家衛健委）部長的陳竺院士親臨在人民大會堂舉行的凱美納新藥發布會現場，他激動地評價道：“這是民生領域堪比‘兩彈一星’成果的重大突破。”

凱美納，即國產靶向藥埃克替尼，拉丁文的意思是：肺的健康食品。數據顯示，肺癌發病率和死亡率在我國惡性腫瘤中位居首位，2020年中國有超過82萬人新患肺癌，超過71萬人因肺癌去世。凱美納的上市，被視作中國創新藥的里程碑。我國自主研發的創新藥開始登上歷史舞臺。

以腫瘤藥為例，與傳統化療藥“敵友不分”、副作用極大不同，靶向藥可以精準識別健康細胞和癌細胞，并對后者的靶點發起攻擊，以精準抑制腫瘤細胞增殖，顯著提升癌癥患者的五年存活率。新世紀以來，國際上出現了以PD-1為靶點的免疫療法創新浪潮。

2002年，兩位在美讀博期間的同學丁列明和王印祥回國創業，分任貝達藥業（300558.SZ）董事長和總裁。歷經9年艱辛，2011年6月，凱美納三期臨床“雙盲”（兩組患者“雙盲”給藥，一組給埃克替尼，一組給進口藥吉非替尼，醫生患者均不知情）試驗成功，在北京揭盲現場熱烈擁抱的人當中，就有當時兼任貝達藥業首席科學家的王印祥。歸國之前，他是耶魯大學分子生物物理和生物化學系博士后。

2016年1月，凱美納（埃克替尼）榮獲國家科技進步一等獎。同年底，貝達藥業登錄深交所，此后14個交易日斬獲13個漲停板，股價從發行價17.57元/股飆升至最高點98.89元/股。

在2010年以前，中國市場上沒有任何一款具有自主知識產權的藥品，幾乎所有的創新藥均依賴進口。由于缺少具備本土自主知識產權的創新藥參與市場競爭，跨國藥企在中國銷售的進口藥品定價居高不下。以PD-1為例，在歐美國家，患者使用 PD-1 治療的年費用接近100萬元人民幣，國內患者最初使用進口藥物的年費用也高達60-70萬元，特別是對于癌癥等重大疾病的創新藥物，大部分患者買不起、用不上，電影《我不是藥神》曾引發廣泛共鳴。

隨著一批本土研發的腫瘤免疫藥物相繼獲批，并隨后被納入國家醫保藥品目錄，切實提升患者用藥的可負擔性，《我不是藥神》的場景已很少再現。目前，國產 PD-1納入醫保后，年治療費用已降至人民幣 3-4萬元左右。

2015年，畢井泉出任原國家食品藥品監督管理總局局長，藥品器械審評審批速度驟然提速并與國際接軌；此后數年，醫保目錄調整周期被縮短并動態調整。兩項政策合力，推動了中國創新藥產業蓬勃發展。之后數年，投入生物醫藥研發的社會資金累計超過1.5萬億元；過去10年間，中國批準上市新藥數量占全球15%左右，本土企業在研新藥數量占全球三分之一。生物醫藥的創新，已然成為中國進入創新型國家的重要標志。

但是，2021年下半年以來，資本市場投入生物醫藥研發領域的熱情驟減。據中國醫藥創新促進會統計，2022年，社會資金投入生物醫藥研發資金為3400億元，同比減少54%！A股和港股醫藥板塊的估值均大幅下調、股價跳水，創新企業 IPO 頻頻破發，A股醫藥企業IPO節奏明顯放緩。二級市場的變化傳導到一級市場，面對投資收益為負的局面，一級市場也明顯降溫，部分VC/PE的醫藥投資縮水八成以上。市場低迷，預期轉弱，部分創新藥企陷入資金枯竭的境地。

數年前已經離開貝達藥業、創辦加科思藥業（01167.HK）的王印祥，更在5月初的一場多位科學家、企業家參加的業內研討會上半開玩笑地說“創新藥研發的人都快被逼瘋了”，引發全場共鳴。

是什么逆轉了生物制藥企業家和科學家的信心？

01、地板價難以承受之重

好藥不一定賣得貴。

據中國醫藥創新促進會統計，2018—2022年上市的國產1類新藥，已有14個在醫保準入續約和新增適應癥過程中至少降價兩次，累計降幅達70%—90%。

2022年6月底，國家醫保局發布《國家醫保目錄談判藥品續約規則》，其中，續約藥品和新增適應癥藥品需在之前合約價基礎上有可能再降一定比例，降幅最高可達25%。

這讓百濟神州、貝達藥業等企業感到不平衡。創新藥的每個適應癥都要逐個做臨床試驗，而單個適應癥的全球多中心實驗耗資需要 3—5 億美元。投入越多，單價越低，是何邏輯？

在每年進行的醫保談判中，買方專家的理由是：新增適應癥之后，市場擴容了。

但中國醫藥創新促進會執行會長宋瑞霖等人認為，這只是基于單個藥品自身的基金使用量來設置降價要求，非常不利于質優價宜的產品擴增適應癥。患者如果用一種藥，管得了身上的好幾種癌癥，患者很多時候將不再服用同類抗癌藥物。換言之，這是藥物之間的替代，醫生和患者擁有選擇權。如果替代發生，療效更佳，而醫保基金并未增加支出。

“既要奔馳的舒適，又要捷達的價格，這條路走不通。”宋瑞霖說。

在上述研討會上，貝達藥業資深副總裁兼首席運營官萬江回憶，國談之初，企業得到了“騰籠換鳥”的信號，獲得了“一旦醫保談判成功，市場瞬間擴容到5000家醫院”的預期，問題是，醫院進藥上限僅為1500—2000種，遠遠不足以覆蓋醫保目錄藥品和基藥目錄藥品。鳥籠滿員，院長反問萬江：“你讓我把哪只鳥踢出去？”

中科院院士、中科院上海藥物研究所研究員陳凱先在發言中談到了創新藥遇到的“3個80%難題”：藥品上市后，80%的醫院沒有用上；國談時，價格被醫保砍掉80%；近期投資者信心下降了80%。

“如果沒有那么大的市場，為什么要我降價80%？”對“靈魂砍價”，萬江發出“靈魂之問”。

資本市場敏銳地捕捉到了這一變化，表現低迷。出席研討會的復星醫藥（600196.SH）董事長吳以芳算了一筆賬：如果把藥品研發的失敗率考慮進來，計算加權資本平均成本，企業創新研發的投資回報不太樂觀，甚至有的可能“沒法回本兒”。

除了貝達藥業等極少數企業，中國的新藥研發公司目前幾乎都處于虧損狀態，未來很長一段時間內只能依靠融資驅動。當前，很多研發型藥企陷入融資難、現金流不足、資金鏈斷裂的困境，不得不削減研發投入、壓縮在研項目，勉強維持日常運營。

全國政協經濟委員會副主任、中國國際經濟交流中心常務副理事長畢井泉指出，如果預期定價過低，企業就會尋求先到價格最高的市場去申請上市。

02、出海之難

創新藥出海，是中國醫藥人的又一個夢想。據中國醫藥創新促進會不完全統計：2022 年中國創新藥 license-out（向跨國藥企授權）交易案例高達 44 起，披露的交易金額達到 275.5 億美元，比 2021年翻了一番。

其中，在美國等高端市場上市，更是藥效先進的標志。2019 年以來，已有兩款本土研發的抗癌新藥（百濟神州的澤布替尼和傳奇生物 CAR-T 療法西達基奧侖賽）獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，另有數十項中國原創在研藥在美國、歐洲等提交上市申請。

2022年10月12日，在美股、港股和A股三地上市的百濟神州宣布，其自主研發的BTK抑制劑百悅澤（澤布替尼）的一項全球三期臨床試驗終期分析顯示，無論是療效，還是安全性，澤布替尼對比伊布替尼更為優效。這一類臨床試驗，業界俗稱為“頭對頭”，也就是兩者“單挑”，后來者澤布替尼全面壓倒了強生公司的伊布替尼。

美國NCCN慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）指南2023年第一版更新中，澤布替尼被提升至“1類優先”，為國際指南最高級別推薦。伊布替尼被轉移至“其他推薦”。在同類藥物中，澤布替尼憑借差異化的治療潛力，確立了全球“同類最優”的實力，全球腫瘤前沿的醫生們第一時間接收到了這一信息。

與此同時，越來越多的藥企開始在全球成立研發和商業化分支機構，向跨國藥企轉變。

隨著中國的國際影響力提升，越來越多的國家和地區在做藥品定價時，參考中國價格。這帶給業界的并非喜悅，而是擔憂。

在東盟等地調研中，業界發現，印尼、馬來西亞、泰國等人口大國的PD-1產品價格，比國內要溫和許多。

改革開放45年史，其實也是引進外資、進口國外商品的歷史。面對外企，憑借超大人口規模優勢，中國市場往往能夠爭取到相對于周邊國家的低價。刀口向外，成果不斐；問題是，刀口向內“靈魂砍價”之后，中國創新藥企平添了出海難度。

“出海的創新藥企業越來越多，中國作為生產國的定價對于全球定價來講，至關重要。”宋瑞霖說。

和產品眾多、渠道成熟的跨國制藥巨頭相比，新成立的創新藥公司需要更長的周期才能覆蓋前期的沉沒成本。宋瑞霖表示，在這種情況下，大部分創新藥企業很難收回預期。特別是“經過兩次及以上降價、醫保價格過低”的質優價宜的品種，更難以持續與跨國巨頭在全球市場上PK。

日本市場的歐美藥企原研藥價格也曾居高不下，在武田制藥、第一三共、安斯泰來和衛材等日本本土創新藥企崛起之后，日本本土創新藥企將價格拉低至之前的四成，“未曾想，中國價格只有兩成”。參加上述研討會的專家很是無奈。

03、未來中國醫療的價值

上世紀90年代中期，在中國醫保改革史上留下濃墨一筆的“兩江”試點（江蘇鎮江和江西九江）啟動。彼時，醫保報銷目錄里，幾乎全部為仿制藥。

仿制藥無需初始研發，更無需一、二、三期臨床，研發成本近乎為零。2016年，國務院辦公廳出臺“一致性評價”（仿制藥療效與原研藥一致）規則，仿制藥企也只是新增數百萬評價成本而已，與“10年10億美元”的新藥研發成本相比，依舊可以忽略不計。

進入到量產環節后，兩者單位生產成本都很低，通常一片藥僅有幾分錢的成本。2020年8月，第三批國家藥品耗材集采降幅甚巨，“水比藥貴”之說不脛而走。無論是集采，還是國談，起初均建立在仿制藥成本的基礎之上。

2023年春，《財經》雜志召開業內閉門研討會，在談到創新藥定價機制時，畢井泉引用了美國前總統林肯的一句名言：專利就是天才之火澆上利益之油。這句名言，至今仍然鐫刻在美國商務部的大門口。

畢井泉指出，授予專利權是對發明人的獎勵，其獎勵就是一定時間內的市場獨占權。“政府定價，專利產品就失去了市場獨占的意義。”

2021年底，他還在北京大學全球健康發展研究院成立一周年大會上發表演講：新藥研發九死一生，高風險應有高回報。經媒體刊發之后，一度引爆業內微信朋友圈，“不轉不是醫藥人”。

后來的研討會上，宋瑞霖舉例說，微軟的光盤很便宜，但知識產權很貴，比爾·蓋茨因此長期占據世界首富之位。

和美歐日創新藥自主定價、醫保報銷一定比例不同，中國醫保的“靈魂砍價”，決定了創新藥的價格上限。宋瑞霖還是以捷達車和奔馳車舉例：不能因為部分消費者只能付得起捷達車的價格，就把奔馳車砍價成捷達。

事實上，2018年5月國家醫保局成立之初，就有醫保學者表示，“超級買家”的市場失靈風險：全民醫保取得巨大成功的同時，本身也存在內在矛盾，其自然形成了“單一支付者”模式，醫保在醫療服務和藥品市場中居于買方壟斷地位，醫療服務和藥品終端消費市場無法形成競爭性價格，醫保也就無法參照市場價支付。長期以來，發改部門和衛生部門管理醫療服務和藥品價格，備受社會詬病。國家醫保局接手價格管理職能后，能否按價格規律形成醫保支付價是一個巨大的挑戰。

以價格理論聞名于世的著名經濟學家、北京大學教授張維迎曾撰文指出大學學費太便宜的弊端：窮人補貼富人。他建議抬高學費，增加富人的負擔；對窮人家的孩子，則予以學費補貼。這與西方發達國家的創新藥價格很貴、醫保報銷一部分的做法異曲同工。

“我們要讓醫生面對病患在醫保目錄內有處方選擇權，而創新藥不僅如此醫保目錄實質上限制了醫生處方選擇權”，宋瑞霖說，“開捷達車還是奔馳車，是老百姓自己的選擇。”

接近國家醫保局的人士表示，對于老百姓來說，并非藥品價格越低越好，老百姓還要選擇的多樣性，產品升級換代。因此醫保戰略購買不應僅著眼于價格，來達到低價的目的，這會對既有的產能會造成嚴重破壞，也會對產業未來發展造成破壞。2018年5月，國家醫保局成立。之前數月，時任人社部醫保司司長的陳金甫（后擔任國家醫保局副局長，現已退休）發表題為《實施價值導向的醫保戰略性購買》的文章指出，醫保購買不僅買當下值不值，而且是買未來中國醫療的價值。

這一思路，后來上升為國家政策：2020年3月，《中共中央國務院關于深化醫療保障制度改革的意見》中明確提出，要“發揮醫保基金戰略性購買作用”。

04、制藥強國的大賬本

方針已定，尚需糧草。

一方面，去年以來，醫保國談砍價明顯變得溫和。對過往的“矯枉過正”，“超級買方”已在改進。

另一方面，業內認為，醫保的戰略性購買仍需加速推進。在中國醫藥創新促進會和《財經》雜志分別召開的兩場座談會上，與會專家提出了以下幾點建議：

一、醫保談判對1類新藥給予價格激勵，應更多考慮到研發成本和社會價值。

二、從今年起，醫保續約及新增適應癥談判時，對已大幅降價兩輪的好藥，在后續醫保調整時不再降價。

三、國談應明確區分醫保支付價和藥品零售價。1類新藥進入醫保后，建議國家醫保局統一公示患者自付標準，藥品掛網價則交給擁有自主知識產權的創新藥企，根據市場競爭自主決定，實現醫保支付標準的保密。

顯然，這有利于本土創新藥企出海時保護全球價格體系，且鼓勵了科學家和企業家。

當下的一批創新藥企中，研發實力最強的百濟神州，2022年研發投入和營業收入分別為16億美元、14億美元；2022年排名全球第一的瑞士羅氏，這兩項指標分別為147億美元、663億美元。差距之大，遠非一朝一夕之功。顯然，中國尚處于藥品創新的“初級階段”。

如果到本世紀中葉，中國涌現出自己的“默沙東”、“輝瑞”和“羅氏”，成為中等發達國家的同時，制藥強國夢成。

但這需要數十年如一日的產業政策激勵，2022年，《“十四五”醫藥工業發展規劃》明確提出，中國醫藥要堅持創新引領，“把創新作為推動醫藥工業高質量發展的核心人物，加快實施創新驅動發展戰略。”

（作者為《財經》研究員）