文|動脈網
7月12日，英偉達宣布向Recursion投資5000萬美元，以加速人工智能藥物發現領域的突破性基礎模型。此舉引發了業內的廣泛關注，和二級市場相關標的股價的暴漲。
實際上，英偉達布局AI制藥的節奏，是稍顯遲疑的。早在2018年，英偉達推出專門針對醫療場景的Clara平臺。隨后，Clara從影像學AI研究工具逐步拓展邊界，開始涉足基因組學。Clara平臺很快成為新藥研發中的高效工具，它可以用于藥物設計，通過不同AI生成分子，來完成蛋白質生成、分子生成與對接等任務，甚至可以預測蛋白質和分子的三維相互作用，從而優化藥物在體內的作用方式。
到2023年3月，英偉達已經與包括新藥研發在內的全球100多家企業就Clara模型合作。但投向Recursion的5000萬美元，卻是英偉達在全球AI制藥領域的第一筆直接投資。這家成立于2013年的老牌AI制藥企業，主要運用細胞的纖維圖像特征來進行藥物篩選，底層邏輯與一眾同行相差很大。
Recurison的特點在于，通過干濕實驗閉環高通量地并行多個試驗。首先，在實驗室里通過各種方式使人體細胞生病，拍攝這些生病的細胞。然后，讓機器學習程序來學習這些生病細胞與健康細胞的區別。最后，將各種藥物作用于患病細胞，通過機器學習程序來判斷細胞是否回歸健康狀態，從而判斷藥物的作用效果。
在Recurison的AI制藥流程中，細胞層面的基礎研究是關鍵一環。這背后，是一種從復雜的生命現象本質出發去尋找靶點、開發藥物的邏輯。在傳統用藥物研發數據訓練的AI制藥模型稍顯疲態的當下，將AI制藥的鏈條再延長，正在成為一種新的思路。
消失的DSP-1181與跑不動的AI新藥
2022年夏天剛到，在資本市場聚光燈下狂奔不到2年后，AI制藥迎來首度降溫。除了大范圍趨冷的外部環境外，被寄予厚望的超級明星產品高調進入臨床試驗階段，卻迅速遭遇滑鐵盧，踩下了AI制藥發展的一腳急剎車。
2022年7月，由于臨床試驗I期不符合預期標準，住友制藥宣布停止DSP-1181的開發。隨即，DSP1181從Exscientia、住友制藥的官方網站上雙雙消失。自此，開發世界上首個由AI設計的藥物分子的嘗試，以失敗告終。
早在2014年，Exscientia的自動生成化合物的技術，和基于知識的人工智能預測模型，令住友制藥十分青睞，雙方隨即達成合作。住友制藥成為全球最早與AI公司展開合作的制藥公司之一。在此后的多年間，住友制藥和Exscientia共同發力，最終選定開發用于治療精神疾病的單胺G蛋白偶聯受體（GPCR）藥物。
合作中，住友制藥的化學團隊合成Exscientia提出的化合物，藥理學團隊對這些化合物進行評估，兩家公司一起共享活性數據，繼續改進藥物。基于Exscientia的AI算法模型，雙方在不到1年的時間里測試合成了多達350種化合物，DSP-1181是項目啟動以來合成的第350種化合物。彼時，行業內完成這項工作的平均耗時超過5年。
此外，雙方還在在項目過程中合成類似物。住友制藥的化學家同步合成了Exscientia提出的化合物中間體，還設計和合成了一些具有假定藥理學數據的化合物，并將這些數據輸入Exscientia的預測模型。其中包括為優化化合物結構提供重要構效關系的化合物，這進一步加快了藥物發現周期，并使公司在短時間內發現DSP-1181。
2020年初，Exscientia高調宣布，其與日本住友制藥合作開發的DSP-1181，進入I期臨床試驗。DSP-1181啟動臨床試驗之初，住友制藥非常興奮，忍不住夸贊Exscientia采用的創新方法將對中樞神經系統藥物做出巨大貢獻。
對于DSP-1181的失敗終局，有研究者指出，根本原因在于藥物分子本身不夠創新。
美國化學文摘社（CAS）的托德·威爾斯（Todd Wills），曾對DSP-1181進行了詳細分析，發現DSP-1181作用的受體，是抗精神病藥物非常重要的經典靶點。換言之，DSP-1181的開發，其實并沒有偏離最初的靶點。而在對DSP-1181的專利系統研究后，Wills發現，DSP-1181分子與氟哌啶醇非常相似，后者是FDA在1967年批準的典型抗精神病藥物。從這個意義上講，Exscientia很可能在一個長期發現的分子骨架上進行優化。
DSP-1181的失敗，給AI制藥的高光時刻蒙上了陰影，卻也給這個行業帶來關鍵的轉折。在那以后，人們談及AI制藥，除了算法、數據之外，也逐步偏重實驗室里的開創新研究。
走過了早期技術、數據積累階段的迷茫，對于如今的AI制藥而言，構建一支臨床試驗管線，并不太不稀奇。據智藥局統計，由冰洲石生物、銳格醫藥、英矽智能、紅云生物等國內AI制藥企業開發的新藥管線，紛紛進入臨床試驗階段。6月末，英矽智能更是在全球率先完成了AI藥物INS018_055在II期臨床試驗的首位患者給藥。
真正難的是，如何將臨床試驗推進下去，許多AI藥物被卡在I期臨床試驗。另據智藥局統計，在全球80條獲批臨床的AI藥物管線中，只有29條研發管線推進到臨床試驗Ⅱ期，沒有AI藥物管線進入了更后期的階段。
蒙眼狂奔10年后，AI制藥開始有點跑不動。除了倒在I期臨床試驗的DSP-1181外，此前不久，另一家英國AI制藥頭部企業Benevolent AI也宣布，一款用于治療特應性皮炎的候選藥物在二期臨床試驗中未能達到次要療效終點。而大刀闊斧做AI新藥的英矽智能，在談及II期臨床試驗時，表現得極為慎重。
奮力的單點突破
盡管已經幾起幾落，對于AI制藥，行業內卻尚形成沒有明確的定義。人們把利用機器學習、深度學習、自然語言處理、知識圖譜等人工智能（AI）技術來進行藥物化學分子分析、靶點發現、化合物篩選，甚至臨床試驗研究等新藥研發相關工作的嘗試，即為AI制藥。
在很多場合，AI制藥被視為提升新藥研發效率的終極解決方案。但脫離了嚴格制藥邏輯的AI技術，是以一種相互割裂的方式，在單點突破新藥研發中的核心環節。
具體而言，在上一階段的探索中，AI制藥被用來完成發現新靶點、篩選化合物這兩件極繁瑣，卻極重要的工作。
一方面，人們希望依托AI制藥強大的計算、分析能力，來發現充分挖掘難成藥靶點的潛能，繞開同質化的紅海競爭。數據統計，在人類蛋白質組中，難成藥靶點占了75%以上，一半以上的人類疾病，在臨床上尚無藥可醫。而對于被驗證有效的靶點，比如PD-1、GLP-1等，則往往短期內涌入數百家藥企，爭相開發。
至今，AI制藥已經被用來替代常規新藥研發中的許多環節。比如靶點確認，這是藥物開發中的關鍵步驟，也是最復雜的步驟之一。現階段，被用于新藥研發的大多數靶點是蛋白質。在基于AI的靶點發現中，研究者首先從蛋白質的序列、結構、功能中提取原始特征，隨后通過機器學習的方法，構建準確、穩定的蛋白質模型，最后用這一模型進行靶點功能的推斷、預測和分類。這已經成為AI靶點研究的重要手段。
除了結構學數據外，從患者的樣本中、海量的生物醫學資料中提取基因組學、蛋白質組學、代謝組學等多組學數據，借助深度學習來分析非疾病和疾病狀態之間的差異，也可用來發現對疾病有影響的蛋白質。
另一方面，AI技術可能簡化藥物篩選、合成，降低成本。對于篩選出來得化合物，往往還需要進行溶解度、活性/選擇性、毒性、代謝、藥代動力/藥效以及可合成性等維度條件。這將涉及反復多次的實驗過程，費時費力，抬高臨床前研究成本。而這種高度重復、涉及大量計算的工作，正是計算機程序所擅長。
在這個過程中，AI技術用來實現分子生成，即讓機器學習的方法來產生新的小分子。具體而言，AI可以通過對海量的化合物或者藥物分子的學習，獲得化合物分子結構和成藥性方面的規律，進而根據這些規律生成很多自然界從未存在過的化合物作為候選藥物分子，有效構建擁有一定規模且高質量的分子庫。
此外，AI技術還被用來完成化學反應設計和化合物篩選。目前，AI正在取得進展的化學領域之一是對化學反應和合成路線進行建模和預測。基于AI技術，將分子結構映射為可以由機器學習算法處理的形式，根據已知化合物的結構，形成多條合成路線，并推薦最佳合成路線。反過來，在給定反應物的情況下，深度學習、遷移學習可以預測化學反應結果。AI技術甚至還可用來探索新的化學反應。在化合物篩選中，AI技術被用來對化合物的化學結構與生物活性之間的關系進行建模，預測化合物的作用機制。
可以說，在每一個獨立的節點上，AI制藥都已經做到很出色。但這種出色，很難延續到計算機軟件之外。除了跑不動的臨床試驗，AI制藥在藥企內部頗受詬病，已經是公開的現象。在動脈網的訪談中，被AI制藥工程師吐槽分子活性低、制作周期長，被藥物化學專家嫌棄技術平臺操作困難，幾乎成了很多AI制藥企業躲不開的宿命。
回過頭看，AI制藥與藥企之間形成鴻溝，一個不可忽視的原因在于，前者追求效率，通過壓縮開發時間來驗證自身價值，而后者則強調品質，要經過反復論證，來選定好的標的，再推進。從某種意義上講，AI制藥走的是直線，奮力向前跑，而新藥研發的過程則更像一個閉環，可以推翻、再重來。
而AI制藥的切實落地，或許需要停下單點突破的嘗試，轉而融入新藥研發的閉環思路。
回歸做藥的真規則
“越來越多的藥企在搭建自動化的實驗室，”一位投資人告訴動脈網，“在藥物發現、化學合成等環節引入AI技術，幾乎成為創新藥企業的標配。”更有從業者表示，如果自動化的智能實驗室提升新藥研發效率的功能被驗證，將引發大藥企的新一輪基建高潮。
動脈網整理公開數據發現，過去2年間，AI制藥企業紛紛斥資建設自動化實驗室，Exscientia、Relay therapeutics、Instro、BenevolentAI、晶泰科技、英矽智能等領先的AI制藥企業相繼構建了干濕閉環的實驗室環境，而輝瑞、阿斯利康、禮來等跨國藥企也紛紛為基于AI技術的藥物研發自動化實驗室買單。
比如，在位于瑞典哥德堡的AstraZeneca iLab，阿斯利康探索構建全自動藥物化學實驗室，將新藥研發的設計、制造、測試、分析（DMTA）閉環與AI新藥研發企業Molecular AI的技術平臺無縫集成。其中，AI技術主要完成DMTA閉環中的設計、分析環節，利用AI和機器學習，來幫助化學家更快地做出更好的決策，實現化學家與計算機的有效交互，從而加快化學空間的探索和潛在新藥分子的設計。
再如，輝瑞則與晶泰科技合作，利用“AI預測+實驗驗證”方法來加速新藥研發，后者在上海建立了自動化實驗室。
“藥物的開發是一個多維同步優化的過程，”有從業者向動脈網表示，新藥研發的數據規模極大，類型、結構也頗為復雜，構建干濕實驗室閉環，可以更高效地完成設計、驗證的虛幻。
一方面，藥企形成了更體系化的數據管理方式。傳統的藥物研發，即以實驗科學為主。在過往的新藥研發中，數據的記錄、治理和儲存方式，都以實驗為核心，需要根據實驗需求動態調整。換言之，數據只是實驗的副產品。而AI作為虛擬科學、計算科學和數據科學范疇內的方法，數據的重要性不言而喻。這就要求，藥企在藥物研發中，嚴格規范數據的格式、標準、質量、數量等。
另一方面，AI制藥企業的算法模型也得以針對性地優化，而不是簡單地調用。AI與制藥這一傳統行業的核心業務深度融合，強調深刻的行業理解力和更高的技術準確率。除了從大量的存量論文、實驗數據中挖掘新知識，還要具備充分發掘提煉實時實驗數據的能力，并根據數據反饋，優化模型、迭代算法。
“除了算法模型、數據，AI制藥越來越多關注生物學層面的問題。”另一位從業者指出。誠然，單純依靠實驗本身，只能驗證成形的假設，而AI制藥面對的，卻是一個更加復雜的體系，有許多問題仍然未知。近年來，基于表型的藥物發現方式開始受到關注，即直接使用生物系統進行新藥篩選。
生命科學的問題何其錯綜復雜！比做一個有專利分子更底層的邏輯是，對生物學機理的理解，可以破解AI制藥的最終難題。行業里的新變化，或許代表著AI制藥運行模式的某種正轉變，從基于藥企實驗室的數據、臨床數據、理想生物學模型做相對割裂的獨立開發，向上游回溯，去用數學方法嘗試從生物學視角解構疾病機理，以終為始地去找尋藥物。
而這個過程，無疑會涉及更龐大的數據分析、計算，這也是英偉達這樣具備掌控算力的企業深度參與其中的重要原因。“不能用低維模型解釋高維問題，只有建立對極其復雜體系理解的工具，才可以解答生命科學的復雜問題。”圖靈·達爾文實驗室副主任，哲源科技聯合創始人趙宇博士表示。
對于AI制藥而言，單點突破的運行模式，已經在某種意義上被證偽，但行業的生長曲線始終向上。