文|氨基觀察

放眼全球，慢性病藥物絕對是各大藥企必爭之地。

一款優秀的慢性病藥物，就是一臺永動的印鈔機。因為從商業角度出發，慢性病治療藥物的商業模式極佳。

首先，大部分慢性病的患者規模足夠大。不管是我們是熟知的阿爾茲海默癥，還是“三高”，都是如此；

其次，患者用藥周期極長。慢性疾病意味著無法被治愈，因此患者都需要長期服藥。

患者規模足夠大*用藥周期足夠長，勢必會催生極大的市場。

高血壓領域就是如此。諾華1996年獲批上市的纈沙坦，2010年銷售峰值達60.5億美元；輝瑞1992年獲批上市的氨氯地平，年銷售峰值曾接近50億美元。

市場規模巨大，慢性病藥物大戰自然從未停歇。而隨著新技術的不斷涌現，“game changer”似乎也會不斷迭代。如今，在高血壓市場，RNAi藥物就被寄予厚望。

核心原因在于，RNAi藥物有望實現半年甚至更長時間的給藥周期，大大提高患者的依從性。

巨頭已經開始押注。7月24日，Alnylam宣布已與羅氏達成戰略合作，開發和商業化Alnylam用于治療高血壓的RNAi治療藥物zilebesiran。

Alnylam除了獲得3.1億美元的預付款，還有分成和各種里程碑款，整體交易額最高超30億美元。

不管最終臨床結果如何，這都意味著，一個新的時代正在降臨。

01 超級市場的突圍方向

對于大部分慢性病來說，并非無藥可治。我們熟知的高血壓領域，就擁有諸多治療手段，比如諾華的纈沙坦、輝瑞的氨氯地平，以及拜耳的硝苯地平等等，都是常用的降壓藥，且各個都曾是重磅炸彈。

只是，這個超級市場近年來有些“out”，并沒有出現什么新的研發進展。

迄今為止，降壓藥仍主要是鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、利尿劑、β受體阻滯劑、血管緊張素受體腦咖啡肽酶抑制劑這些老面孔。

而這些機制的降壓藥，大多都已過了專利期，市場份額被仿制藥企瓜分殆盡。但這并不意味著，高血壓市場沒有突圍空間。

原因在于，高血壓市場當前的用藥主要為日服，這由此引發了兩個問題：

其一，依從性較差。因為需要每天服用，部分患者因為接受度等各種原因導致，會導致用藥不及時。

其二，難以較好地控制波峰、波谷。血壓在白天和晚上之間會有起伏，現有用藥會在一定時間內被降解，因此難以較好地控制全天血壓，這也由此引發各類安全事件。

這兩個問題會導致，一些患者服藥后也未必能達到理想的降壓效果。

實際上，這部分群體并不在少數。根據Alnylam發表的論文研究，大約有一半的高血壓患者沒有達到指南推薦的血壓指標。這也是zilebesiran誕生的由來。

02 半年給藥一次的超長降壓藥

可以說，在解決高血壓藥物現有的問題上，RNAi治療藥物是一個超級小能手。這還要從其機制說起。

所謂RNA干擾，是一種生物過程。眾所周知，在我們人體內，各類蛋白質是能夠左右表象的物質，例如抗原、激素，而控制人類蛋白質生成的，則是“核酸（DNA或RNA）”。

導致人類生病的元兇，也正是這些能夠左右表象物質?，F有的藥物治療，也主要是針對這些物質。但RNA干擾療法不同，其將治療節點前移：

通過雙鏈RNA中的siRNA抑制因子，令疾病編碼代蛋白質的基因沉默，從而避免疾病相關蛋白質的生成，更早一步發揮作用。

這也正是RNA干擾療法的魅力所在?；氐絲ilebesiran身上，它是一種靶向血管緊張素原(AGT)的研究性RNAi療法。

在我們人體中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的激活，會導致高血壓的發生。AGT則是該系統的上游前體，對激活RAAS系統起著重要作用。

因此，zilebesiran通過抑制肝臟內AGT的合成，從而可能持久減少AGT蛋白，并最終減少血管收縮劑血管緊張素的產生，起到降壓的作用。

這在zilebesiran的1期臨床中，已經得到了初步驗證。

該臨床實驗數據顯示，zilebesiran具有持久有效的特點。在單劑≥200mg zilebesiran給藥后，實現了24小時周期內持續持久的血壓降低，且效果持續長達6個月；

在800mg劑量下，zilebesiran治療在第6個月使得收縮壓和舒張壓分別平均降低22.5±5.1 mmHg和10.8±2.7mmHg。

并且，與現有療法具有1+1大于2的潛力。該臨床亞組顯示，其厄貝沙坦聯合用藥可以增強接受zilebesiran治療后的血壓變化。

更重要的是，該臨床實驗顯示zilebesiran具有較高的安全性，雖然大部分患者都有觀察到輕微的注射部位反應，但沒有觀察到低血壓、高鉀血癥或需要干預的腎功能惡化事件。

盡管這些還只是小樣本的早期數據，但半年給藥一次已經打開了zilebesiran的想象空間。也正因此，羅氏選擇投入重金，以獲得入場券。

03 慢性病領域的顛覆者

很快，zilebesiran將會帶來更多數據。

目前，zilebesiran正在KARDIA II期臨床項目中評估zilebesiran的安全性和有效性，包括作為單藥治療(KARDIA-1)，以及與標準治療降壓藥物聯合用藥(KARDIA-2)，Alnylam預期在2023年中期和年底報告這些試驗的結果。

若結果出色，無疑將會進一步增加市場對于RNAi藥物在高血壓領域的預期。這無疑將會進一步增加，RNAi藥物在慢性病市場的預期。

在zilebesiran之前，RNAi藥物的潛力已經在降壓藥領域得到了證實。

2014年，Alnylam將靶向PCKS9的RNAi藥物Inclisiran推入臨床。這一藥物能夠特異性結合PCSK9蛋白的mRNA前體，導致其降解從而抑制PCSK9的表達，使得血漿LDL-C（低密度脂蛋白）濃度降低。

Inclisiran最大的優勢在于給藥頻率，此前他汀類藥物需要每天服用，PCSK9單抗需要間隔2-6周注射，而Inclisiran每年僅需兩針。

2020年Inclisiran獲批上市。鑒于依從性優勢，2022年Inclisiran收入大漲833%，全年營收達1.12億美元。

毫無疑問，一場不同于以往的療效、依從性等方面的綜合競爭，正在慢性病領域上演，不僅是高血壓、高血脂領域，甚至包括阿爾茲海默癥藥物市場。根據Alnylam等要求的研究來看，RNAi同樣有望給阿爾茲海默癥患者，帶來更快速、持久的治療方案。

憑借極為顛覆的力量，RNAi正在以驚人的速度，追趕醫藥巨頭們建立的領先優勢。當RNAi遇上慢性病，一個新的時代就這樣開啟了。