文｜氨基財經

隨時做好臨床失敗的準備，是研發創新藥的基本素養。畢竟新藥研發九死一生的故事，我們已經見過了太多遍。

如今在大藥廠們扎堆的口服SERD（雌激素受體降解劑）領域，又一次得到了驗證。

日前，賽諾菲口服SERD amcenestrant聯合用藥的臨床失敗。這是繼3月單藥臨床失敗后的又一次失利。基于此，賽諾菲決定停止所有amcenestrant的臨床試驗。

這意味著，賽諾菲在口服SERD領域徹底認輸。實際上，賽諾菲不是第一個在SERD領域失利的大藥廠，也不會是最后一個。

羅氏的口服SERD也顯露出了危險的跡象，今年4月其口服SERD一項臨床慘遭失利。重重失敗在前，口服SERD的未來布滿迷霧。

這，又是否會勸退國內包括益方生物、山東羅欣、浙江海正以及正騰康生物科技等希望入局的種子選手呢？

“理想”的掘金之地

口服SERD備受藥企關注也可以理解，畢竟其針對乳腺癌適應癥患者規模最為龐大的亞型——HR+／HER2-，達68%。

所謂HR指雌激素受體。當癌細胞表面表達雌激素受體時，就可以被定義為HR+。

雌激素受體能夠調節多種生理過程，例如細胞的生長、增殖、發育和分化。當雌激素受體為癌細胞所用時，就成為了癌細胞增殖的“幫兇”。因此，將癌細胞表面的雌激素受體降解或者抑制，就能夠抑制腫瘤的生長。

針對HR+／HER2-乳腺癌的主要治療手段是內分泌治療，雖然選擇性雌激素受體降解劑（SERD）并非首選，但地位舉足輕重，市場規模也并不小。

SERD藥物獲批的僅有一款氟維司群，專利到期之前年銷售額一度突破10億美金，成功躋身重磅炸彈行列。但氟維司群的缺點顯而易見：

首先，氟維司群的給藥方式是肌肉注射，需要每月到醫院進行注射，患者的依從性較差；

其次，目前批準的氟維司群劑量為500mg，使用更高劑量的氟維司群，可能會實現更好的雌激素降解，但肌內注射的給藥途徑限制了氟維司群加量的可能。

最后，氟維司群對ESR1突變患者的療效并不好。

因此，如果能將氟維司群的缺點加以改進，研發出生物利用度更高、受體降解能力更強的口服SERD，必然會獲得豐厚的回報。

此前杰富瑞的分析師預計，口服SERD如果能夠成功問世，這類藥物的市場價值至少在70億至80億美元之間。

也是如此，賽諾菲、羅氏、阿斯利康、禮來等全球大藥企紛紛加入了口服SERD的研究中。

現實中的巨頭屠宰場

不過，理想很豐滿，現實很骨感。如今的口服SERD非但沒能讓巨頭們掘金，反而成為了巨頭們的埋骨之地。

在口服SERD上損失最為慘重的是大藥企賽諾菲。

今年3月賽諾菲宣布，與單藥內分泌治療相比，SERD口服藥amcenestrant治療HR+/HER2-的局部晚期或轉移性乳腺癌的II期臨床研究，沒能達到無進展生存期這一主要終點。

不過，當時的臨床失利并沒有給amcenestrant的未來徹底判了死刑。雖然單藥失敗了，但是還有聯合療法這根救命稻草在。

賽諾菲表示，還將在不同腫瘤特和使用不同標準的早期乳腺癌患者中，探索amcenestrant的療效。

好景不長， 8月17日賽諾菲宣布名為AMEERA-5的三期臨床試驗中，amcenestrant聯合CDK4/6抑制劑palbociclib，沒能在晚期ER+/HR2-乳腺癌患者中達到預定的使用界限。

這也為amcenestrant的研發畫上了一個句號。賽諾菲心灰意冷，將停止amcenestrant的全球臨床開發計劃。

對于賽諾菲來說，amcenestrant研發失敗的影響不可謂不大。畢竟，amcenestrant是賽諾菲優先開發的六種產品之一，也被視為賽諾菲腫瘤管線潛在壓艙石。

如今，未來壓艙石慘遭塌房，賽諾菲的股價也隨之大跌，截至8月17日收盤賽諾菲股價跌幅為5.87%。

賽諾菲不是口服SERD領域的第一個失敗者，在其之前，阿斯利康、恒瑞醫藥等藥企均已銷聲匿跡。

也不會是最后一個失敗者。無獨有偶，今年4月份，羅氏在一季度財報中透露，SERD藥物Giredestrant在治療乳腺癌的II期臨床試驗中沒能達到改善無進展生存期的主要終點。

羅氏并未因為這次失敗而砍掉Giredestrant管線。目前，Giredestrant正在進行另外兩項III期試驗，一項是與輝瑞的哌柏西利聯合作為轉移性乳腺癌的一線治療，另一項為輔助治療早期乳腺癌。

有一次失敗的經歷在前，疊加賽諾菲的失敗的陰影，無疑也讓Giredestrant的未來迷霧茫茫。

勝利者也一無所獲

當然，口服SERD藥物研發也有成功例子，但也實屬“偶然”。

2021年12月，Radius公布了口服SERD藥物Elacestrant的臨床三期數據：

在總人群和ESR1突變患者中，與標準治療組相比，Elacestrant將患者中位無進展生存期從1.91個月延長到了2.79個月，將疾病進展或死亡風險顯著降低30%；

在ESR1突變亞組患者中，與標準治療組相比，將中位無無進展生存期從1.87個月延長到了3.78個月，將疾病進展或死亡風險顯著降低45%。

Elacestrant已于6月向FDA提交了新藥的上市申請，用于治療ER+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌患者。

雖然Elacestrant成為了第一個療效高于氟維司群的口服SERD藥物，但是投資者對此卻并不買賬。在Elacestrant臨床數據公布后，Radius 股價反而大跌44.3%。

因為在入組患者上，Elacestrant要求極為苛刻，需要患者接受了 1-2 線內分泌治療，接受化療次數在一次以下。

且入組患者中，有47.8%的患者攜帶了ESR1突變患者，這就可能導致在適應癥上Elacestrant只能用于ESR1突變患者。

這一部分患者群體要小得多，因而Elacestrant的想象空間也就大打折扣。

此外，從臨床數據上來看，雖然Elacestrant達到了臨床終點，但在總人群中僅僅給患者帶來了不到一個月的生存期延長，對于患者來說，這是否具有臨床價值還值得商榷。

今年6月份，Radius以8.9 億美元的價格私有化?？雌饋恚幢鉋lacestrant搶占了先發優勢，實力不夠硬也還是不能讓投資者認同。

后來者的路怎么走？

雖然口服SERD藥物充滿變數，但仍然還有不少玩家蓄勢待發。

海外，阿斯利康的AZD-9833和禮來的LY3484356都已經啟動了三期臨床研究。國內，研發進度較快的益方生物，也已經進入了臨床一期。

但是，對于這些玩家來說，不得不面對一個現實的問題，口服SERD的未來還有未來嗎？

從研發角度來說，賽諾菲的折戟雖然并不意味著，已經為口服SERD畫上了問號。但對于后來者來說，必然會十分忐忑。

對于眾多藥企來說，是像Radius一樣收緊入組人群要求“茍”到成功，還是像羅氏、賽諾菲一樣堅持到最后，也是一個需要深思的問題。

退一步來說，即便口服SERD能夠在國內上市，其后續的商業化預期也要畫上一個問號。

原因在于，目前氟維司群專利期已過，國內正大天晴、豪森藥業的仿制藥已經紛紛上市。拼價格，口服SERD的優勢并不比氟維司群大。

拼效果，目前看來，首個成功Elacestrant的效果沒有比氟維司群高出太多。這種情況下，患者是愿意選擇價格更優惠的85分產品，還是愿意選擇90分的高價產品，答案還未可知。

打鐵還需自身硬，口服藥SERD的未來如何，最終還是要取決于藥企能將出多將其口服SERD效果提高多少。